Стеатоз печени и гепс

Текст
научной работы
на тему "МОРФОГЕНЕЗ ПЕРИЦЕЛЛЮЛЯРНОГО ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ C, АССОЦИИРОВАННЫМ СО СТЕАТОЗОМ ПЕЧЕНИ". Научная статья по специальности "Медицина и здравоохранение"

ІПАіГіРЛРТіІЯ
ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
УДК 616.36-002.17:[616.36-002.2-022.6+616.36-003.826]-091.8 В.А. Туманский1, Ю.А. Шебеко1, Е.А. Громенко2, С.В. Фень1
Морфогенез перицеллюлярного фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С, ассоциированным со стеатозом печени
'Запорожский государственный медицинский университет,
2Запорожское областное патологоанатомическое бюро Ключевые слова: хронический вирусный гепатит С, стеатоз печени, фиброз, цирроз печени.
Изучение патоморфологических особенностей фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С, ассоциированным со стеатозом печени, показало, что, в отличие от перисинусоидально-центролобулярного и портально-септального фиброза печени, характерного для вирусного гепатита С без стеатоза, у больных хроническим вирусным гепатитом С со стеатозом печени в зонах максимального стеатоза гепатоцитов и стеатокист вначале развивается очаговый перицеллюлярно-дольковый фиброз, который в дальнейшем прогрессирует в перицеллюлярный внутридольковый тяжелый фиброз печени.
Морфогенез перицелюлярного фіброзу печінки у хворих на хронічний вірусний гепатит С, асоційований зі стеатозом печінки
В.О. Туманський, Ю.О. Шебеко, О.О. Громенко, С.В. Фень
Вивчення патоморфологічних особливостей фіброзу печінки у хворих на хронічний вірусний гепатит, асоційований зі стеатозом печінки показало, що, на відміну від перисинусоїдально-центролобулярного і портально-септального фіброзу, притаманного хронічному вірусному гепатиті С без стеатозу, у хворих на хронічний вірусний гепатит С зі стеатозом печінки в зонах максимального стеатозу гепатоцитів і стеатокіст спочатку розвивається вогнищевий перицелюлярно-дольковий фіброз, який у подальшому прогресує в перицелюлярний внутрішньодольковий тяжкий фіброз печінки.
Ключові слова: хронічний вірусний гепатит С, стеатоз печінки, фіброз, цироз печінки.
Патологія. - 2012. - №2 (25). - С. 33-35
Morphogenesis of pericellular liver fibrosis in patients with chronic viral hepatitis C associated with hepatic steatosis
V.A. Tumanskiy, YuA. Shebeko, E.A. Gromenko, S.VFen'
The research of pathomorphological features of liver fibrosis in patients with chronic viral hepatitis C associated with hepatic steatosis has shown that as opposed to cases of perisinusoidal-central-lobular and portal-septal fibrosis, typical for chronic viral hepatitis C without steatosis, in patients with chronic viral hepatitis C with steatosis in areas of maximal hepatocyte steatosis and steatic cysts firstly focal pericellular-lobular fibrosis develops which then progresses into pericellular intralobular severe liver fibrosis.
Key words: chronic viral hepatitis C, hepatic steatosis, fibrosis, liver cirrhosis.
Pathologia. 2012; №2 (25): 33-35
В настоящее время большинство исследователей избегают применения термина «стеагогепагоз» (жировой гепатоз), основанного на концепции гепатоза Р. Рессле (1930), как обменно-метаболическом повреждении гепатоцитов без воспалительных изменений в печени, так как в динамике жирового гепатоза выделяется три микроскопически идентифицируемые стадии: простой жировой инфильтрации печени (раннего стеатоза), жировой дистрофии и некроза гепатоцитов с лимфоцитарно-лейкоцитарной инфильтрацией печени (стадии стеатогепатита), стадия фиброза печени (В.В. Серов, М.А. Пальцев и др., 1998). По совокупности клинических и патоморфологических данных в последние годы выделяется неалкогольная жировая болезнь печени (первичный и вторичный неалкогольный стеатогепатит), алкогольный стеатогепатит и стеатоз печени, ассоциированный с ХВГ С (И. Дамианов, 2006;
А. Steven et al., 2009; В. Joung et al., 2o11).
Хронический вирусный гепатит С (ХВГ С) вместе с алкогольным и неалкогольным стеатогепатитом являются основными причинами развития фиброза печени и его прогрессирования в цирроз с такими смертельными осложнениями, как печеночно-клеточная недостаточность, кровотечение, гепатоцеллюлярная карцинома
© В.А. Туманский, Ю.А. Шебеко, Е.А. Громенко, С.В. Фень, 2012
(М. Биущак е! а1., 2007; М.А. Андрейчин и соавт., 2010).
Особый интерес с этиопатогенетических и клинических позиций представляет ХВГ С, ассоциированный со стеатозом печени, который гистологически диагностируется у 30-70% больных ХВГ С [7]. Доказано, что 3 генотип вируса гепатита С ассоциирован с развитием стеатогепатита, инсулинорезистентности и нарушением липидного обмена в печени [8,9], в свою очередь, прогрессирующий стеатоз печени в 50% случаев усугубляет течение вирусного гепатита [10,11], способствует развитию тяжелого фиброза и цирроза печени [12,13], повышает риск возникновения гепатоцеллюлярной карциномы, а также снижает эффективность антивирусной терапии [13,14].
В последние годы активно изучают патогенетические механизмы воздействия разных генотипов вируса гепатита С на прогрессию стеатоза печени, тяжелого фиброза и цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы [8,9,14,15]. Тем не менее, проблема развития тяжелого фиброза и цирроза печени со смертельными осложнениями у больных ХВГ С, ассоциированным со стеатозом печени, требует дальнейшего глубокого изучения.
Цель работы
Изучить патоморфологические особенности фиброза
печени у больных хроническим вирусным гепатитом С, ассоциированным со стеатозом печени.
Материалы и методы исследования
Проведено комплексное гистологическое, гистохимическое, иммуногистохимическое исследование тре-панобиоптатов печени 20 больных ХВГ С 23-68 лет, у которых при микроскопии диагностирован стеатоз печени и по клиническим данным исключено чрезмерное употребление алкоголя. Условным контролем были трепанобиоптаты печени 25 больных вирусным гепатитом С без стеатоза печени и трепанобиоптаты печени 5 пациентов, не страдавших ХВГ С и стеатозом печени. Ткань печени фиксировали в забуференном 10% формалине, заливали в парафин, на ротационном микротоме НМ 3600 изготавливали серийные гистологические срезы толщиной 3-4 мкм. В срезах ткани печени, окрашенных гематоксилином и эозином, по количеству внутридольковых очагов иммуноклеточного киллинга, количеству и протяженности перипортальных иммуно-клеточных ступенчатых некрозов оценивали иммуно-клеточную активность, а также диагностировали стеатоз печени по наличию стеатокист, гепатоцитов с мелко- и крупновакуольной жировой дистрофией. Степень стеатоза печени определяли по системе D.E. Kleiner (2005): S0 - жировая инфильтрация <5% гепатоцитов в поле зрения, стеатоз отсутствует; S1 - жировая инфильтрация =5-33% гепатоцитов в поле зрения, слабый стеатоз; S2
- жировая инфильтрация =33-66% гепатоцитов в поле зрения, умеренный стеатоз; S3 - жировая инфильтрация >66% гепатоцитов в поле зрения, тяжелый стеатоз [16]. Локализацию и распространенность фиброза печени оценивали в срезах гепатобиоптатов, окрашенных по методу Ван Гизон и трихром-Массон. В парафиновых срезах печени непрямым иммунопероксидазным методом с применением моноклональных антител и системы визуализации DAKO En Vision+ с диаминобензидином изучена экспрессия a-гладкомышечного актина (a-SMA) в активированных перисинусоидальных звездчатых клетках печени (ЗКП), коллагенов I и IV типа и CD68+ активированных макрофагов Купфера.
Результаты и их обсуждение
Проведенные исследования показали, что стеатоз печени при ХВГ С характеризуется значительной мелко-крупновакуольной дистрофией гепатоцитов в разных зонах печеночных долек, а также формированием мелких стеатокист в зонах максимального мелкокрупновезикулярного стеатоза гепатоцитов.
Известно, что вирус гепатита С способствует развитию стеатоза гепатоцитов, участвуя в регуляции липидного обмена печени на различных уровнях (A. Gordon et al., 2005; C.Y. Dai et al., 2008; TJ. Cross et al., 2009), однако пока не удается разграничить стеатоз, вызванный непосредственно вирусом гепатита С, и метаболический стеатоз, которым могут одновременно страдать больные ХВГ С, так как в таких ситуациях чаще всего у больных регистрируют инсулинорезистентность, гипергликемию, гиперлипидемию и другие метаболические нарушения. Все в совокупности приводит к увеличению уровня ли-пополисахаридов в крови, к избыточному накоплению свободных жирных кислот в гепатоцитах и к развитию оксидативного стресса [17]. Развитию оксидативного стресса также способствует вирус гепатита С, нарушая
опосредованный ИЬЛ-ІІ иммунный ответ [18]. Таким образом, нарастает мелко-крупновакуольный стеатоз гепатоцитов.
Установлено, что по мере нарастания от слабого (81) до умеренного (82) мелко-крупновакуольного стеатоза печеночных клеток в дольках печени у больных ХВГ С появляются конгломератные очаги иммуноклеточного киллинга нескольких гепатоцитов со значительным стеатозом, а также возрастает количество мелких стеато-кист (рис. 1, цв. вкладка 1). Наиболее вероятно, что тяжелый стеатоз гепатоцитов инициирует иммуноклеточный киллинг этих клеток. В ранее опубликованных работах [19,20] показано, что в очаге иммуноклеточного киллинга гепатоцит окружается СБ8+ Т-лимфоцитами-киллерами, одиночными МК-клетками и СБ68+ макрофагами, осуществляющими киллинг (уничтожение) гепатоцитов, погибающих путем апоптоза или некроза. Результаты гистохимических исследований доказали, что в участках конгломератного киллинга гепатоцитов в дольках формируются мелкие локусы фиброза (рис. 2, цв. вкладка 1).
Высокий уровень липополисахаридов в крови, стеатоз и усиление перекисного окисления липидов в гепатоци-тах активируют макрофаги Купфера. При иммуногисто-химическом анализе установлено, что к гепатоцитам со значительным мелко- и крупновакуольным стеатозом мигрируют перисинусоидальные СБ68+ макрофаги. Окружая поврежденные гепатоциты, макрофаги Купфера приобретают отросчатую форму, увеличивают объем цитоплазмы и отростков, что свидетельствует об их высокой фагоцитарной активности. Наиболее ярко этот процесс выражен в очагах формирования стеатокист (рис. 3, цв. вкладка 1).
Известно, что СБ68+ активированные макрофаги Куп -фера являются основными продуцентами тромбоцитар-ного фактора роста (РБвР)-предоминантного митогена для активированных а-8МЛ+ перисинусоидальных ЗКП и мощного фиброгенного цитокина ТвР-р1 [21,22]. Усиление стеатоза гепатоцитов и активация секреции фиброгенных цитокинов (ТвР-Р1, РБвБ, ангиотензин-ІІ, лептин, ІЬ1а, ІЬ1р, ТМБ-а и др.) гепатоцитами, лимфоцитами и новыми популяциями фиброгенных клеток печени приводит к увеличению общего количества активированных а-8МЛ+ перисинусоидальных ЗКП в дольках печени у больных ХВГ С, которые локализуются вокруг гепатоцитов со значительным стеатозом, а также вокруг стеатокист (рис. 4, цв. вкладка 1) [21-24]. Параллельные гистохимические и иммуногистохими-ческие исследования показали, что на этапе умеренного (82) мелко-крупновакуольного стеатоза печеночных клеток именно вокруг стеатокист увеличивается число фиброгенных а-8МЛ+ перисинусоидальных звездчатых клеток Ито, синтезирующих избыток коллагена и других молекул межклеточного матрикса, а также формируются очаги внутридолькового неравномерного фиброза с накоплением коллагена І и ІУ типа, идентифицируемого в микропрепаратах, окрашенных по Ван-Гизон и трехцветным методом Массона (рис. 5, цв. вкладка 2).
Результаты параллельного микроскопического и им-муногистохимического анализа экспрессии а-8МЛ и коллагена ІУ типа показали, что при тяжелом стеатозе гепатоцитов (83) у больных ХВГ С в биоптатах печени регистрируется значительное увеличение количества
активированных a-SMA+ перисинусоидальных звездчатых клеток вокруг гепатоцитов с выраженным стеатозом, что приводит к развитию тяжелого внутридолькового перицеллюлярного фиброза с избыточным накоплением вокруг пораженных клеток печени коллагена IV типа (рис. б, цв. вкладка 2). Активация синтеза a-SMA+ звездчатыми клетками коллагена и других молекул межклеточного матрикса приводит к развитию тяжелого и распространенного внутридолькового перицеллюлярно-перисинусоидального фиброза печени.
Проведенные ранее гистохимические и иммуногисто-химические исследования [25] показали, что у больных ХВГ С без стеатоза печени активируются иные механизмы фиброгенеза и развивается портально-септальный или перисинусоидально-центролобулярный фиброз печени.
Таким образом, у больных хроническим вирусным гепатитом С, ассоциированным со стеатозом печени, развивается вначале очаговый перицеллюлярно-дольковый фиброз печени в очагах максимального стеатоза ге-патоцитов и появления мелких стеатокист, который в дальнейшем прогрессирует в субтотальный тяжелый вну-тридольковый перицеллюлярно-перисинусоидальный фиброз печени с портальной гипертензией.
Выводы
У больных хроническим вирусным гепатитом С, ассоциированным с умеренным стеатозом печени (S2), формируется внутридольковый очаговый фиброз в участках конгломератного киллинга гепатоцитов, а также в локусах максимального стеатоза гепатоцитов и образования мелких стеатокист.
На этапе тяжелого стеатоза гепатоцитов (S3) у больных ХВГ С регистрируется значительное увеличение количества активированных a-SMA+ перисинусоидальных звездчатых клеток вокруг гепатоцитов с выраженным стеатозом, и формируется субтотальный тяжелый внутридольковый перицеллюлярно-перисинусоидальный фиброз печени с портальной гипертензией.
Список литературы
1. Патологическая анатомия: курс лекций / [В.В.Серов, М.А. Пальцев, В.А. Варшавский и др.]; под ред. В.В. Серова, М.А. Пальцева. - М.: Медицина, 1998. - 640 с.
2. Дамианов И. Секреты патологии [пер. с англ] / И. Дамианов.
- М.: ООО «Мед. информ. агентство», 2006. - 816 с.
3. Steven А. Core pathology / А. Steven, J.Love, I.Scott. - Third Ed. - MOSBY Elsevier, 2009. - 632 p.
4. Joung B. Wheaters Basic Pathology / B. Joung, W.Stevart, G.O’Dowd. - Fifth Ed. - CHURCHILL LIVINGSTONE Elsevier, 2011. - 337 p.
5. Вірусні гепатити і рак печінки / [М.А. Андрейчин, В.І. Дрижак, О.В. Рябоконь, В.С. Копча]. - Тернопіль: ТДМУ, 2010. - 188 с.
6. Duvnjak L. The metabolic syndrome - an ongoing story / L. Duvnjak, M. Duvnjak // J. Physiol. Pharmacol. - 2009. - Vol. 60, suppl. 7. - P. 19-24.
7. Perumalswami P. Steatosis and progression of fibrosis in untreated patients with chronic hepatitis C infection / P. Perumalswami, D.E. Kleiner, G.Lutchman [et al.] // Hepatology. - 2006. - Vol. 43, №4, - P. 780-787.
S. Enjoji M. Metabolic Disorders and Steatosis in Patients with Chronic Hepatitis C: Metabolic Strategies for Antiviral
Treatments / M. Enjoji, M. Kohjima, K. Kotoh [et al.] // Int J Hepatol. - 2012. - Режим доступу: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pmc/articles/PMC3373124/
9. Qiang G. Lipid Droplet Binding of Hepatitis C Virus Core Protein Genotype 3 / G. Qiang, R. Jhaveri // ISRN Gastroenterol. - 2012. - Режим доступу: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/22844606
10. Lonardo A. Steatosis and hepatitis C virus: mechanisms and significance for hepatic and extrahepatic disease / A. Lonardo, L.E. Adinolfi, P. Loria [et al.] // Gastroenterology. - 2004. -Vol. 126, №2. - P. 586-597.
11. PowellE.E. Steatosis: co-factor in other liver diseases. / E.E. Powell, J.R. Jonsson, A.D. Clouston // Hepatology. - 2005. -Vol. 42, № 1. - P. 5-13.
12. Cross T.J. The impact ofhepatic steatosis on the natural history of chronic hepatitis C infection / T.J. Cross, A. Quaglia, S. Hughes [et al.] // J Viral Hepat. - 2009. - Vol. 16, №7. - P. 492-499.
13. Ripoli MImpact of HCV genetic differences on pathobiology of disease / M. Ripoli, V. Pazienza // Expert Rev Anti Infect Ther. - 2011. - Vol. 9, №9. - P. 747-759.
14. Hui J.M. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis C virus infection and fibrosis progression / J.M. Hui, A. Sud, G.C. Farrell [et al.] // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 125. №6. - P. 1695-1704.
1З. Jhaveri R. Domain 3 of hepatitis C virus core protein is sufficient for intracellular lipid accumulation // R. Jhaveri, G. Qiang, A.M. Diehl // J Infect Dis. - 2009. -Vol. 200, №11. - P. 1781-1788.
16. Kleiner D.E. Decision and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease / D.E. Kleiner, E.M. Brunt, M. van Natta [et al.] // Hepatology. - 2005. - Vol.41.
- P. 1313-1321.
17. Степанов Ю.М. Стеатоз печени и неалкогольный стеато-гепатит: современный взгляд на патогенез, диагностику и лечение / Ю.М. Степанов, А.Ю. Филиппова // Здоров’я України. - 2004. - №103. - Режим доступу: http://health-ua. com/articles/977.html
18. Hepatitis C virus core and nonstructural proteins induce fibrogenic effects in hepatic stellate cells / R. Bataller, Y.H. Paik, J.N. Lindquist [et al.] // Gastroenterology. - 2004. -№126. - P. 529-540.
19. Туманский В.А. Иммуноклеточный киллинг: морфогенез и последствия для больных хроническим вирусным гепатитом / В. А. Туманский, М. А. Шишкин, Ю. А. Шебеко // Патологія. - 2008. - Т. 5, №3 - С. 110-112.
20. Туманский В.А. Патогенно индуцированный апоптоз гепатоцитов при хроническом вирусном гепатите: молекулярные механизмы и микроскопическая диагностика /
В.А. Туманский, Ю.А. Шебеко // Патологія. - 2008. - Т. 5, №3 - С. 29-34.
21. Bonner J.C. Regulation of PDGF and its receptors in fibrotic diseases / J.C. Bonner // Cytokine Growth Factor Rev. - 2004.
- Vol. 15, №4. - P. 255-273.
22. Ghatak S. Oxidative stress and hepatic stellate cell activation are key events in arsenic induced liver fibrosis in mice /
S. Ghatak , A. Biswas, G.K. Dhali [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2010. - Vol. 251, №1. - Р. 59-69.
23. Gieling R.G. Fibrosis and cirrhosis reversibility - molecular mechanisms / R.G. Gieling, A.D. Burt, D.A. Mann // Clin. Liver Dis. - 2008. - Vol. 12, Iss. 4. - P. 915-937.
24. Fibroblasts derive from hepatocytes in liver fibrosis via epithelial to mesenchymal transition / M. Zeisberg, C. Yang, M. Martino [et al.] // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282. - P. 23337-23347.
2З. Шебеко Ю.А. Особенности морфогенеза и прогрессии фиброза и цирроза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С: автореф. дис. ... к. мед. паук: спец. 14.03.02 «Патологическая анатомия» / Ю.А. Шебеко - З., 2011. - 22 с.
Сведения об авторах:
Туманский В.А., д. мед. н., профессор, зав. каф. патологической анатомии и судебной медицины с основами права ЗГМУ Шебеко Ю.А., к. мед. н., ассистент каф. патологической анатомии и судебной медицины с основами права ЗГМУ Громенко Е.А., зав. патологоанатомическим отделением №3 Запорожского областного патологоанатомического бюро.
Фень С.В., студент 6 курса 1 медицинского факультета ЗГМУ
Надійшла в редакцію 29.08.2012 р.
Рис. 1. Конгломератные очаги иммуноклеточного киллинга гепатоцитов и стеатокисты при ХВГ С и в2 стеатозе печени. Окраска гематоксилином-эозином. Ув. х400.
конгломератных очагов иммуноклеточного киллинга гепатоцитов при ХВГ С и Б2 стеатозе печени. Окраска по Ван-Гизон. Ув. х400.
к
.1 V
М
• <#\ 1
і : $
■С '
і
КзЦ
}
.И ". ' і
‘ І <'• Т і # ' Л ‘
Г г Ч.
ч Л і
VI . ‘і м
[ ' /£_»; Т -
< ! V
Рис. 3. Увеличение количества и размеров С068+ макрофагов в очаге формирования стеатокист. Апй-068. Ув. х800.
(Рис. 1-4 к статье В.А. Туманеного, Ю.А. Шебеко, Е.А. Громенко, С.В. Фень «Морфогенез перицеллюлярного фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С, ассоциированным со стеатозом печени», с. 33-35)
Патологія, 2012, №2 (25) Кольорова вкладка 1
Рис. 4. Концентрация активированных а-8МА+ перисинусо-идальных ЗКП вокруг гепатоцитов с выраженным стеатозом и стеатокист. АпК-а-БМА. Ув. х400.
Рис. 5. Очаговый перицеллюлярно-перисинусоидальный Рис. 6. Тяжелый внутридольковый перицеллюлярный фиброз
фиброз в зоне стеатокист при ХВГ С и S2 стеатозе печени. печени и значительное накопление коллагена IV типа вокруг
Окраска трихромным методом Массона. Ув. х400 гепатоцитов при ХВГ С и S3 стеатозе печени. Anti-Collagen
IV. Ув. х400.
(Рис. 5, 6 к статье В.А. Туманеного, Ю.А. Шебеко, Е.А. Громенко, С.В. Фень «Морфогенез перицеллюлярного фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С, ассоциированным со стеатозом печени», с. 33-35)
Рис. 1. Помірна експресія С0Х2 в ядрах поверхневих і ямкових шлункових епітеліоцитів (а), виражена експресія (б) в ядрах келихоподібних клітин і стовпчастих епітеліоцитів (стрілки) при хронічному атрофічному гастриті з неповною КМ (а) і з повною стадією КМ (б).Імуногістохімічне маркування СбХ2: а - х200, б - х400.
Рис. 2. Негативне маркування СОХ2 (стрілки) в осередках неповної КМ (а,б) та ділянці повної КМ (в), що межує з низькодиференційованою аденокарциномою. Імуногістохімічне маркування СОХ2: а, б - х400, в - хЮО.
(Рис. 1, 2 до статті С.В. Вернигородського, Л.В. Дегтярьової «Роль транскрипційного фактора СйХ2 у виникненні кишковоїметаплазіїшлунка», с.36-39)
Патологія, 2012, №2 (25) Кольорова вкладка 2

Источник: http://cyberleninka.ru/article/n/morfogenez-perits...

  • Автор: Алян
  • 10.10.2015, 12:35
  • Посмотрели: 1339


Имя:*
E-Mail:
Введите код: *
Чем вылечить головную боль в домашних условиях