Стандарт оказания медицинской помощи рак предстательной железы

на нашем сайте:

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

«УТВЕРЖДАЮ»

Председатель секции

Ученого совета МЗ РФ

по эндокринологии

академик РАМН, проф. И.И. Дедов

Протокол №2 от 27 марта 2000 г.

И.И. Дедов, Е.И. Марова, В.В. Вакс

 

НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

(ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ)

 

Методическое пособие для врачей

 

Москва 2000

АНАТОМО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Надпочечники - парные эндокринные железы, расположенные ретроперитонеально над верхними полюсами почек на уровне Тh12 и L1 позвонков. У взрослого человека надпочечник имеет треугольную форму размером 4x2x0,3 см. Масса одного надпочечника 4-5 г.

Надпочечники состоят из двух частей: коркового вещества - коры (на долю которой приходится около 80% массы железы) и мозгового вещества. В коре надпочечников синтезируются стероидные гормоны (минералокортикоиды, глюкокортикоиды и андрогены), в хромаффинной ткани мозгового слоя - катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин).

Кора надпочечника формируется на 5-й неделе внутриутробного периода из мезодермальных клеток, расположенных вблизи зачатка половых желез и почек. Мозговое вещество является производным эктодермальных клеток нервного гребешка.

На 8-й неделе мезодермальные клетки начинают интенсивно размножаться и формируется 2 зоны коры: наружная - дефинитивная и эмбриональная (фетальная), расположенная на границе с мозговым веществом. На 10-20-й неделе фетальная кора быстро растёт, к 30-й неделе объём этой зоны увеличивается вдвое. В плодном периоде на долю фетальной зоны приходится большая часть коры надпочечника. Незадолго до рождения начинается дегенерация этой зоны и к концу первого года жизни фетальная кора полностью исчезает. Фетальная кора синтезирует преимущественно кортизол и дегидроэпиандростерон (ДГА). Последний в печени плода преобразуется в 18"-производные, из которых в плаценте образуется большая часть эстрогенов материнского организма (эстриол, эстрадиол и эстрон).

Объём дефинитивной коры к 30-й неделе значительно увеличивается. В течение первого года жизни в дефинитивной коре определяются клубочковая, пучковая и сетчатая зоны. Дифференцировка корковой части надпочечника завершается к третьему году жизни. В дальнейшем кора продолжает увеличиваться в объёме (особенно в период полового созревания), достигая окончательных размеров к 20 годам.

Полагают, что клетки коры и мозговой части железы способны поддерживать своё количество как путём их пролиферации, так и за счёт камбиального резерва.

Кровоснабжение коры надпочечника осуществляется из трёх источников: верхней надпочечниковой артерии (ветвь нижней диафрагмальной артерии), средней надпочечниковой артерии, отходящей непосредственно от аорты, нижней надпочечниковой артерии (ветвь почечной артерии). Отток венозной крови осуществляется через центральную надпочечниковую вену. Центральная вена правого надпочечника (длиной около 1 см) впадает в нижнюю полую вену, а вена левого надпочечника, которая несколько длиннее правой (2-4 см), впадает в почечную вену.

СТРОЕНИЕ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Надпочечник окружен капсулой из плотной волокнистой соединительной ткани, от которой в толщу железы отходят соединительнотканные перегородки. Строма надпочечника состоит из рыхлой волокнистой соединительной ткани, поддерживающей эпителиальные клетки и содержащей огромное количество кровеносных капилляров с фенестированным эндотелием, паренхима - из совокупности эпителиальных клеток, имеющих различное строение на разном расстоянии от капсулы надпочечника. Последняя особенность, а также характер гормонального сте-роидогенеза, позволяет выделять в коре клубочковую, пучковую и сетчатую зоны.

Клубочковая зона (15% толщины коры). Представлена мелкими эпителиоидными клетками, содержащими небольшое количество слабоокрашиваемой цитоплазмы. Здесь же встречаются крупные, богатые липидами, а также вакуолизированные клетки и синтиций, образующие скопления типа клубочков. В этой зоне синтезируются минералокортикоиды, главным образом альдостерон, стимулятором синтеза которого являются ангиотензин II и в незначительной степени адренокортикотропный гормон (АКТГ). Минералокортикоиды синтезируются только в клубочковой зоне.

Пучковая зона (75% толщины коры). Тяжи эндокринных клеток и находящиеся между ними кровеносные капилляры расположены параллельно друг другу (в виде пучков). Это крупные кубические и полигональные клетки; некоторые из них имеют по два ядра. Цитоплазма клеток вакуолизирована и содержит большое количество липидов. Холестерин, которым богаты надпочечники, содержится в основном в клетках этой зоны в большем количестве, чем в любой другой ткани организма. Здесь синтезируются глюкокортикоиды (преимущественно кортизол, который метаболизируется, в основном в печени и почках, в менее активный кортизон [дегидрокортикостерон]), а также андрогены. Синтез глюкокортикоидов регулирует тропный гормон аденогипофиза - АКТГ.

Сетчатая зона (10% толщины коры). Наиболее глубокая часть коры надпочечника, прилегающая к мозговому слою. Состоит из переплетающихся между собой неправильной формы тяжей клеток небольшого размера, содержащих пигмент, небольшое количество капель липидов и хорошо окрашиваемую цитоплазму. В сетчатой зоне синтезируются андрогены (дегидроэпиандростерон и андростендион), следовые количества эстрогенов, а также отчасти прогестерон и глюкокортикоиды. Тропный гормон - АКТГ.

Формирование зон коркового вещества продолжается до 11-14 лет. К этому периоду соотношение ширины клубочковой, пучковой и сетчатой зон составляет 1:1:1. В дальнейшем (третье-пятое десятилетие) сетчатая зона и особенно пучковая несколько расширяются, в связи с чем соотношение зон составляет 1:2:2, а к 50 годам -1:3:2. Если масса надпочечника у взрослых существенно не зависит от возраста, то типичное деление их на зоны характерно для людей молодого возраста. Впоследствии пучковая зона утрачивает свойственную ей колончатую структуру, между ней и сетчатой зоной появляются многочисленные выросты, доходящие, с одной стороны, до капсулы, с другой - до мозгового вещества. Инволюции сетчатой зоны с возрастом не наблюдается, клубочковая же зона определяется в отдельных участках.

СТЕРОИДОГЕНЕЗ В КОРЕ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Надпочечники секретируют кортикостероиды, являющиеся производными циклопентанопергидрофенантрена (в основе их химической структуры лежит стероидное кольцо из 17 атомов углерода) (рис. 1).

                                        андростендион                дегидроэпиандростерона сульфат

Рис. 1. Структура основных гормонов коры надпочечника

К настоящему времени известно около 100 соединений, но лишь немногие из них являются биологически активными соединениями, которые разделяются на четыре группы: глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены и эстрогены.

Исходным продуктом синтеза кортикостероидов является холестерин. Большая часть холестерина (80-90%) связана с жирными кислотами и только 10% приходится на свободный холестерин, который в надпочечниках содержится главным образом в эндоплазматических мембранах и митохондриях, а эфиры холестерина сосредоточены в липидных каплях цитоплазмы. Холестерин поступает в надпочечники из плазмы или синтезируется из ацетил-КоА.

Пополнение запасов холестерина находится под контролем АКТГ, под действием которого ускоряется поступление свободного холестерина из плазмы, усиливается внутриклеточный синтез холестерина de novo и стимулируется внутриклеточный гидролиз эфиров холестерина в самих надпочечниках. АКТГ регулирует скорость стероидогенеза в надпочечниках, изменяя метаболизм холестерина и его перераспределение как внутри клетки, так и в митохондриях. Внеклеточные липопротеиды являются важным регулятором синтеза холестерина в надпочечниках, и при достаточном количестве внеклеточного холестерина наблюдается угнетение внутриклеточного его синтеза.

Процессы стероидогенеза обеспечивают ферменты, локализованные в митохондриях и гладкой эндоплазматической сети. Биосинтез кортикостероидов начинается в митохондриях, где от поступающего холестерина под влиянием P450SCC (20,22 десмолазы) происходит отщепление боковой цепи холестерина и образование прегненолона, который является предшественником для большинства кортикостероидов, секретирующихся в надпочечниках человека (рис. 2).

Рис. 2. Стероидогенез в коре надпочечников.

Главные продукты стероидогенеза выделены жирным шрифтом. Первостепенные метаболические пути показаны сплошными толстыми стрелками, второстепенные - сплошными тонкими стрелками. Действие гормонов обозначено пунктирными стрелками. P450SCC - 20,22-десмолаза, Р450с17 - 17(3-гидро-ксилаза, 3$-HSD - 11$-гидроксистероиддегидрогеназа, Р450с21 - 21-гидроксилаза, Р450с11 - 11$-гидроксилаза, Р450с18 - 18-гидроксилаза, Р450с19 - ароматаза, 17$-HSD - 17$-гидро-ксистероиддегидрогеназа

Глюкокортикоиды образуются в гладкой эндоплазматической сети из прегненолона при участии фермента Р450с17 через промежуточные продукты - 17 "-гидроксипрегненолон и 17-гидроксипрогестерон. В результате последующей реакции при участии Р450с21 происходит гидро-ксилирование в 21-м положении с образованием 11-дезоксикортизола, который в митохондриях подвергается дополнительному гидроксилированию в 11-м положении при участии Р450с11, и в результате двух реакций гидроксилирования образуется кортизол, который, как и дегидроэ-пиандростерон, представлен в пучковой и частично в сетчатой зонах коры надпочечников. В этих зонах отсутствует фермент P450aldo (альдос-теронсинтаза, Р450сто), необходимый для синтеза альдостерона.

Минералокортикоиды (альдостерон) образуются в клетках клубочковой зоны, функции которых лишь частично находятся под контролем

АКТГ. Все три последних этапа синтеза альдостерона, а именно образование кортикостерона из 11-дезоксикортикостерона, 18-гидроксикорти-костерона и альдостерона, находятся под контролем фермента P450aldo.

Образование андрогенов в коре надпочечников осуществляется в её сетчатом слое и отчасти в пучковой зоне конверсией 17 "-гидроксипрегненолона в С-19 стероиды, к которым относится дегидроэпиандростерон и дегидро-эпиандростерон сульфат. Андростендион образуется из 17"-гидроксипрогестерона при участии фермента 17,20 десмолазы. Андростендион может конвертироваться в тестостерон. У мужчин тестостерон надпочечникового происхождения является лишь небольшой частью от общего уровня тестостерона, циркулирующего в крови и экскретируемого с мочой.

Характер стероидогенеза определяется ферментными системами, активность которых зависит от АКТГ. Комплексирование АКТГ с рецептором инициирует серию последовательных реакций и активирование цАМФ-зависимой протеинкиназы, которая в свою очередь приводит к фосфорилированию белков рибосом, образованию и повышению активности ферментов (холестеринэстеразы, P450SCC и др.), определяющих скорость стероидогенеза.

В тканях надпочечника под влиянием АКТГ отмечается повышение синтеза ДНК и РНК, увеличиваются размеры клеток, объем ядер, гипертрофируется ядрышко и пластинчатый комплекс, возрастает число липидных клеток в цитоплазме митохондрий, увеличивается гладкая эндоплазматическая сеть.

ГОРМОНЫ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Глюкокортикоиды

Самым биологически активным глюкокортикоидом, секретируемым надпочечниками, является кортизол (на его долю приходится 80%). Остальные 20% в порядке убывания активности составляют кортизон, кортикостерон, 11-дезоксикортизол и 11-дезоксикортикостерон. В сутки надпочечниками секретируется 15-30 мг кортизола.

Более 90 % кортизола циркулирует в крови связанным с белками - преимущественно с "-глобулином (кортикоидсвязывающим глобулином или транскортином) и небольшая часть связана с альбуминами, обладающими к нему низкой аффинностью по сравнению с транскортином. Около 8% кортизола плазмы является свободной фракцией, осуществляющей биологический эффект.

Дефицит инсулина и эстрогены повышают содержание транскортина, что приводит к увеличению кортизола, связанного с белками, в результате чего увеличивается общая концентрация кортизола в плазме. Однако уровень свободного кортизола, по-видимому, остается нормальным, а признаки и симптомы избытка глюкокортикоидов отсутствуют.

Большинство синтетических аналогов глюкокортикоидов связываются с транскортином менее эффективно (примерно 70% связывания). Это может объяснить способность некоторых из них уже в низких дозах вызывать побочные эффекты.

Заболевания печени и почек, а также длительный приём глюкокортикоидов сопровождаются снижением содержания транскортина и уменьшением фракции кортизола, связанного с этим белком, что приводит к клиническим признакам избытка глюкокортикоидов.

Время циркуляции кортизола определяется прочностью связывания с транскортином (период полураспада кортизола составляет 80-120 мин, кортикостерона - менее 60 мин).

Экскреция. Основным местом обмена кортизола является печень, но почки, кишечник и легкие также принимают участие в обмене корти-костероидов. В печени под влиянием ферментов 5$- и 5"-редуктаз происходит удаление кетоновой группы в кольце А и присоединение 4 атомов водорода с превращением кортизола в тетрагидрокортизол и окисление гидроксильной группы у С11 в кетоновую группу с превращением в тетрагидрокортизон. Эти метаболиты образуют парные соединения с глюкуроновой и серной кислотами, а так как эфиры этих соединений (глюкорониды) хорошо растворяются и плохо связываются с белками крови, они экскретируются с мочой.

Свободный кортизол фильтруется в клубочках почек, однако 80-90% его реабсорбируется в канальцах и лишь незначительная часть экскретируется с мочой в течение суток. Из выделенных с мочой продуктов метаболизма кортизола тетра-гидропроизводные составляют 50-60%, кортол и кортолон - 25-35%, 17$-кетостероиды - 5-8% и 1-3% составляет неизмененный гормон.

Конъюгированные формы глюкокортикоидов секретируются с жёлчью в ЖКТ, из них 20% теряется с калом, 80% всасывается в кишечнике.

Функции глюкокортикоидов разнообразны - от регуляции метаболизма до модификации иммунологического и воспалительного ответов.

Углеводный обмен. Глюкокортикоиды повышают концентрацию глюкозы в крови за счет увеличения скорости глюконеогенеза в печени (влияние на синтез ключевых ферментов), снижения утилизации глюкозы на периферии (периферический антагонизм действию инсулина), стимуляции освобождения аминокислот (субстратов глюконеогенеза) в мышцах и тем самым усиления неоглюкогенеза.

Белковый обмен. Глюкокортикоиды являются катаболическими гормонами (увеличивают распад белка и тормозят его синтез).

Липидный обмен. Липолиз усиливается в области верхних и нижних конечностей, липогенез - в других частях тела (туловище и лицо). Эти дифференциальные эффекты придают больным (например, при синдроме Иценко-Кушинга) характерный внешний вид.

Действие глюкокортикоидов на обмен кальция выражается в негативном балансе из-за уменьшения всасывания кальция и усиления его выделения, так как подавляется активность витамина D.

Иммунная система. В высоких дозах глюкокортикоиды выступают как иммунодепрессанты (применяют для предупреждения отторжения трансплантированных органов) за счет подавления активности нейтро-филов и моноцитов, способности вызывать лимфопению и депрессию клеточных иммунологических реакций.

Воспаление. Глюкокортикоиды имеют выраженный противовоспалительный эффект - играют большую роль в стабилизации клеточных мембран и органелл. В значительной степени противовоспалительные и антитоксические эффекты объясняются стабилизацией лизосомальных мембран, причем предотвращается выделение ферментов, повреждающих клетки. Благодаря снижению проницаемости капиллярного эндотелия улучшается микроциркуляция и уменьшается экссудация лейкоцитов и тучных клеток. Универсальным механизмом противовоспалительной и антидеструктивной активности глюкокортикоидов является подавление транскрипции генов ферментов, участвующих в образовании липидных медиаторов и влияние на метаболизм воспалительных медиаторов.

Синтез коллагена. Глюкокортикоиды при длительном применении ингибируют синтетическую активность фибробластов и остеобластов, в результате развиваются истончение кожи и остеопороз.

Скелетные мышцы. Длительное применение глюкокортикоидов поддерживает катаболизм мышц, что приводит к их атрофии и мышечной слабости.

Рецептор глюкокортикоидов (ген GCCR, 138040, 5q31-q32) - фактор транскрипции, полипептид из семейства онкогенов erb-A. По аутосомно-доминантному типу наследуется несколько мутаций, приводящих к развитию нечувствительности мишеней к глюкокортикоидам.

Основной регулятор синтеза глюкокортикоидов - АКТГ, который синтезируется и накапливается в клетках передней доли гипофиза. Секреция АКТГ и родственных пептидов контролируется кортикотропин-рилизинг-гормоном (КРГ), секретируемым в срединном возвышении гипоталамуса. КРГ через портальный кровоток поступает в переднюю долю гипофиза, где вызывает в свою очередь секрецию АКТГ.

Также, к факторам, регулирующим секрецию АКТГ, относят концентрацию свободного кортизола в плазме, стресс и цикл сон-бодрствование. Кортизол снижает чувствительность кортикотрофов гипофиза к КРГ и ингибирует его секрецию. Торможение секреции АКТГ, приводящее к атрофии надпочечников при длительной терапии глюкокортико-идами, связано в основном с подавлением секреции КРГ на уровне гипоталамуса, поскольку в этих условиях экзогенное введение КРГ продолжает вызывать подъем уровня АКТГ в плазме.

Для синтеза и секреции кортиколиберина, АКТГ и кортизола характерна выраженная суточная периодичность (т.н. циркадианный ритм). Увеличение секреции кортизола наступает после засыпания и достигает максимума при пробуждении.

Минералокортикоиды

Биологически активными минералокортикоидами в порядке убывания активности являются алъдостерон, дезоксикортикостерон, 18-оксикортикостерон и 18-оксидезоксикортикостерон. Основная функция минералокортикоидов - поддержание баланса электролитов жидкостей организма, осуществляемая посредством, в первую очередь, увеличения реабсорбции ионов натрия в почечных канальцах, что приводит к увеличению содержания воды в организме и повышению АД. Кроме этого, минералокортикоиды увеличивают реабсорбцию хлора и бикарбонатов, а также увеличивают экскрецию ионов калия (приводящее к гипокалиемии) и ионов водорода.

Секретируемый надпочечниками альдостерон с кровотоком достигает почек, где проникает в эпителиальные клетки дистальных отделов канальцев и связывается со специфическим цитоплазматическим рецептором. Альдостеронрецепторный комплекс затем перемещается в ядро и связывается с рецепторами, вызывая стимуляцию мРНК и синтез соответствующего белка (фермента), который и осуществляет повышенное выделение калия и задержку натрия (обмен ионов натрия на калий в дистальных отделах канальцев).

Метаболизм. Альдостерон практически не связывается с белками плазмы крови, по этой причине время его циркуляции в крови (время полужизни) не превышает 15 мин. Альдостерон в печени трансформируется в тетрагидроальдостерон-3-глюкоронид и в этом виде экскретируется почками.

Секреция альдостерона в организме контролируется следующими факторами: 1) активностью ренин-ангиотензинной системы; 2) концентрацией ионов натрия и калия в сыворотке крови; 3) уровнем АКТГ; 4) простагландинами и кинин-калликреиновой системой.

Таблица 1 - факторы, регулирующие секрецию ренина и альдостерона

Стимулирующие

Ингибирующие

переход из горизонтального положения в вертикальное

снижение внутрисосудистого давления и объема вследствие

дегидратации, кровотечения, приема диуретиков, гипоальбуминемии

стрессовые ситуации, повышение активности симпатической нервнойсистемы

прием р-адреностимуляторов (изопреналин, адреналин)

ограничение приема натрия

стимуляция секреции простагландинов, глюкагона,брадикинина

сердечная недостаточность и цирроз печени

снижение кровотока в почечной артерии

вазопрессин

"-адреностимуляторы

$-адреноблокаторы (индерал, обзидан)

увеличение потребления натрия с пищей

 

Ренин-ангиотензинная система представлена набором компонентов, взаимодействующих в строгой последовательности. Ангиотензиноген, образующийся в печени под влиянием ренина, местом секреции которого является юкстагломерулярный аппарат кортикальных нефро-нов, конвертируется в ангиотензин I. Последний в легких под влиянием «конвертирующих ферментов» (киназы II) превращается в ангиотензин II (биологически активный октапептид), который стимулирует секрецию альдостерона и вызывает сужение артериол. Таким образом, увеличение секреции ренина является необходимым условием для усиления секреции альдостерона.

Считается, что скорость образования ренина зависит от: снижения давления в юкстагломерулярном аппарате почки (барорецепторная гипотеза); состояния симпатической нервной системы (адренергическая гипотеза); снижения концентрации натрия в области плотного пятна-«macula densa» (гипотеза темного пятна). Факторы, регулирующие секрецию ренина представлены в табл. 1.

Ионы калия стимулируют секрецию альдостерона непосредственно в клубочковой зоне коры надпочечника. Имеются многочисленные данные о контроле секреции альдостерона АКТГ. Об этом свидетельствует и тот факт, что суточный ритм секреции альдостерона (максимум высвобождения его в утренние часы) совпадает с ритмом секреции АКТГ.

Уровень альдостерона в плазме изменяется при трансфузии простагландинов; кроме того, ингибитор синтеза простагландинов индометацин прерывает влияние натрия и увеличения внутрисосудистого объема на секрецию альдостерона. Не исключено, что действие осуществляется совместно с кининовой системой на уровне образования ренина или непосредственно альдостерона.

Секреция альдостерона в сутки у практически здоровых лиц при свободной диете и нормальном содержании в ней хлорида натрия (поваренной соли) составляет от 100 до 500 нмоль/сут (30-150 мкг/сут) при концентрации его в сыворотке крови от 15 до 400 нмоль/л (5-15 нг/100 мл).

Рецептор альдостерона (ген MCR, 264350, 4q31.1) - внутриклеточный полипептид с молекулярной массой 107 кД, связывает альдостерон (также кортизол, но не кортизон) и активирует транскрипцию генов. Дефекты рецептора ведут к развитию псевдогипоальдостеронизма (задержка калия, потеря натрия, артериальная гипертензия при нормальной или даже повышенной секреции альдостерона).

Андрогены

В коре надпочечников синтезируются дегидроэпиандростерон и в меньшей степени андростендион. Недостаточность какого-либо фермента стероидогенеза (11-, 17- и 21-гидроксилазы) приводит к повышенной секреции андрогенов и к изменениям наружных гениталий у плода, нарушениям электролитного баланса и, в зависимости от типа ферментативного дефекта и пола плода, к различным нарушениям полового созревания.

Функция андрогенов надпочечников остается во многом неизученной, несомненны анаболическое и гипохолестеринемическое влияние. У мужчин андрогены надпочечников имеют незначительную роль в поддержании общей концентрации андрогенов в плазме.

НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Надпочечниковая недостаточность - тяжелое эндокринное заболевание, обусловленное недостаточной секрецией гормонов коры надпочечников, являющееся результатом нарушения функционирования одного или нескольких звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Как правило, под этим термином подразумевают различные по этиологии и патогенезу варианты гипокортицизма.

Клиническая картина надпочечниковой недостаточности, связанной с деструкцией надпочечников туберкулезного происхождения, впервые в 1855 г. была описана английским врачом Томасом Аддисоном (Thomas Addison, 1793-1860 гг.) и поэтому синонимом первичной хронической надпочечниковой недостаточности является термин «болезнь Аддисона».

В клинической практике в зависимости от скорости развития клинических симптомов заболевания выделяют острую и хроническую надпочечниковую недостаточность (ХНН).

1. ХРОНИЧЕСКАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

В соответствии с локализацией патологического процесса различают:

первичную ХНН - уменьшение продукции гормонов коры надпочечников в результате деструктивного процесса в самих надпочечниках;

вторичную ХНН - снижение или отсутствие секреции АКТГ гипофизом;

третичную ХНН - неспособность гипоталамуса вырабатывать кор-тикотропин-рилизинг-гормон.

1.1. Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность

Причинами первичной ХНН являются:

1) аутоиммунная деструкция коры надпочечников (85% от всех случаев), которая нередко сочетается с поражением других эндокринных желез;

2) туберкулез, метастазы опухолей, адренолейкодистрофия, ВИЧ-инфекция, грибковые инфекции, сифилис, амилоидоз;

3) ятрогенные факторы - удаление надпочечников по поводу болезни Иценко-Кушинга (синдром Нельсона), двухстороннее кровоизлияние в надпочечники на фоне терапии антикоагулянтами, применение блока-торов стероидогенеза в надпочечниках (аминоглутетимид, хлодитан, ке-токоназол, барбитураты, спиронолактон).

Распространенность первичной ХНН колеблется от 40-60 до 110 случаев в год на 1 млн населения. Средний возраст больных при манифестации заболевания составляет от 20 до 50 лет (чаще 30-40 лет).

Аутоиммунный адреналит в настоящее время является основной причиной первичной ХНН. В 60-х годах прошедшего тысячелетия в крови больных с так называемой «идиопатической» формой заболевания были впервые обнаружены антитела к различным компонентам коры надпочечников. В начале 90-х годов было показано, что «мишенью» для антител при болезни Аддисона является ключевой фермент стероидогенеза - 21-гидроксилаза. Этот фермент, локализуясь в эндоплазматической сети клеток коры надпочечников, катализирует реакцию превращения 17"-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол в пучковой зоне, обеспечивая синтез кортизола, а также реакцию перехода прогестерона в 11-дезоксикортикостерон в клубочковой зоне, обеспечивая синтез альдостерона.

Антитела к 21-гидроксилазе выявляются у 64-86% больных с идиопатической болезнью Аддисона. В ходе исследований было доказано, что содержание антител зависит от длительности заболевания - в отдаленные сроки (более 20 лет) процент выявляемости антител снижается.

Аутоимунный патологический процесс вначале развивается в клубочковой зоне коры надпочечников, чему соответствует прогрессирующее снижение уровня альдостерона и соответствующее увеличение активности ренина плазмы. В дальнейшем деструкции подвергается пучковая зона, что сопровождается снижением секреции кортизола и увеличением секреции АКТГ. Исход в каждом конкретном случае зависит не только от длительности заболевания, но и от титра антител (при титре антител ниже 1:8, как правило, происходит спонтанная элиминация антител из сыворотки крови, особенно при назначении кортикостероид-ной терапии при первом же их обнаружении, тогда как при титре более 1:8 ХНН прогрессирует).

Гены, кодирующие 21-гидроксилазу, расположены в локусе III класса антигенов гистосовместимости (МНС - Major Histocompatibility Complex, короткое плечо хромосомы 6, гены TNF, HSP70, С4, 2ЮН). О связи заболевания с антигенами HLA свидетельствует обнаружение у большинства больных гаплотипов DR3, DR4, Al, B8.

Относительный риск заболевания возрастает примерно в 6,5 и 26,5 раза при наличии соответственно гаплотипов DR3 и DR4 и гетерозигот-ности по этим аллелям (DR3/DR4).

Часто первичная ХНН в результате аутоиммунного адреналита сочетается с другими аутоиммунными эндокринопатиями - это так называемый аутоиммунный полигландулярный синдром (АПГС). В настоящее время выделяют два типа АПГС.

АПГС I типа - редкое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Обычно первым проявлением синдрома является слизисто-кожный кандидоз в сочетании с гипопаратиреозом, которые развиваются в детском возрасте (около 10-12 лет), а позднее (иногда через десятки лет) присоединяется надпочечниковая недостаточность. С меньшей частотой вышеперечисленная симптоматика сопровождается первичным гипогонадизмом, хроническим активным гепатитом, алопецией, витилиго, пернициозной анемией.

АПГС II типа - наиболее частый вариант полигландулярных эндокринопатий, наблюдающийся у взрослых обычно после 20-летнего возраста, в два раза чаще у женщин. Характеризуется сочетанием первичной ХНН с первичным гипотиреозом в результате аутоиммунного тиреоидита (синдром Шмидта), инсулинзависимым сахарным диабетом (синдром Карпентера), первичным гипогонадизмом, реже диффузным токсическим зобом. Чаще всего АПГС II типа манифестирует развитием клинической симптоматики надпочечниковой недостаточности, а затем присоединяются другие компоненты. При АПГС II типа установлена ассоциация с генами системы HLA-DR3 и DR4.

Туберкулез надпочечников еще в начале прошлого столетия был основной причиной первичной ХНН (60-84%), но в настоящее время только около 7% случаев заболевания обусловлено туберкулезным процессом. Первичная ХНН туберкулезной этиологии появляется преимущественно у лиц старше 40 лет, чаще у мужчин.

Адренолейкодистрофия (АЛД, болезнь Зиммерлинга-Крейтцфельда, меланодермическая лейкодистрофия) - генетическое заболевание с Х-сцепленным рецессивным типом наследования, протекающее с преимущественным поражением белого вещества нервной системы и коры надпочечников. Встречается с частотой 1 случай на 20000 рождений. Болезнь обусловлена делецией гена ALD (22q28), проявляющейся недостаточностью лигноцероил-КоА-лигазы, что приводит к нарушению $-окисления насыщенных длинноцепочечных жирных кислот (ДЖК) в пероксисомах и последующему их накоплению вместе с эфирами холестерина в клетках нервной системы и коркового вещества надпочечников в виде слоистых, триламинарных внутриклеточных включений.

Самой распространенной и тяжело протекающей клинической разновидностью этого заболевания является церебральная форма (45% случаев АЛД), возникающая в детском возрасте (5-12 лет). Она проявляется демиелинизацией белого вещества головного мозга с развитием неврологической симптоматики в виде спастического парапареза, генера-лизованной атаксии, нарушения зрения, речи, глотания, эпилептических припадков, деменции. Адреномиелонейропатия - другая, более «мягкая» форма заболевания, встречающаяся в 35% случаев АЛД. Проявляется в возрасте 15-30 лет. В основном поражается белое вещество спинного мозга и периферических нервов с развитием моторных и сенсорных расстройств. При обеих формах клинические проявления надпочечниковой недостаточности часто предшествуют неврологической симптоматике.

Метастатическое поражение надпочечников, приводящее к развитию ХНН наблюдается достаточно редко (2-8%). Метастазы неходжкинской крупноклеточной лимфомы и бронхогенного рака легкого наиболее часто среди всех опухолей вызывают развитие клиники гипокортицизма. Более редкими причинами первичной ХНН могут быть метастазы рака почки, мочевого пузыря, предстательной железы, толстого кишечника.

Грибковые инфекции являются одной из самых редких этиологических факторов первичной ХНН. Среди них встречаются кокцидомикоз, паракокцидомикоз, бластомикоз.

В последние годы первичная ХНН наблюдается среди больных с ВИЧ-инфекцией. Субклиническая надпочечниковая недостаточность выявляется у 8-14% инфицированных больных. Клинические проявления надпочечниковой недостаточности встречаются крайне редко и обычно на поздних стадиях СПИДа. Наиболее часто первичная ХНН при ВИЧ-инфекции развивается в результате поражения коры надпочечников инфильтративным процессом (цитомегаловирусная и грибковые инфекции, саркома Капоши, лимфома и др.) с последующей ее деструкцией, а также приемом медикаментозных препаратов, блокирующих стероидогенез (кетоконазол, рифампин, фенитоин).

Первичная ХНН с последующим развитием синдрома Нельсона (аденома гипофиза, секретирующая АКТГ, на фоне первичной ХНН) возникает после проведения тотальной адреналэктомии. Последняя проводится 10-15% больным эндогенным гиперкортицизмом центрального генеза (болезнью Иценко-Кушинга) из-за крайне тяжелого течения заболевания для спасения жизни больного или неэффективности существующих методов лечения (аденомэктомия гипофиза, лучевая и медикаментозная терапия).

Одной из самых редких причин первичной ХНН является нечувствительность коры надпочечников к АКТГ (синдром рефрактерных надпочечников), в результате дефекта структуры рецепторов к АКТГ или пост-рецепторных структур. Заболевание развивается в юношеском возрасте, болеют им обычно члены одной семьи.

1.2. Вторичная и третичная хроническая надпочечниковая недостаточность

Вторичная и третичная ХНН - центральные формы надпочечни-ковой недостаточности. В типичных случаях вторичная ХНН развивается как в результате снижения .выработки АКТГ гипофизом, так и в результате нарушения целостности ножки гипофиза. Вторичная и третичная ХНН обычно развиваются одновременно с недостаточностью других тропных гормонов гипофиза (лютеинизирующего (Л Г), фолликулостимулирующего (ФСГ), тиреотропного (ТТГ), соматотропного (СТГ)). Изолированная недостаточность АКТГ встречается крайне редко. Причины вторичной и третичной ХНН представлены в табл. 2.

Чаще всего вторичная ХНН в рамках гипопитуитаризма возникает при объемных процессах в области турецкого седла (опухоли гипофиза и различные образования селлярной и параселлярной областей), а также облучении гипоталамо-гипофизарной области и хирургической гипо-физэктомии.

Наиболее частой причиной третичной ХНН является длительное применение подавляющих доз глюкокортикоидов при лечении различных системных заболеваний. Длительная недостаточность секреции КРГ и АКТГ приводит не только к функциональным, но и морфологическим изменениям коры надпочечников: развивается атрофия пучковой и сетчатой зон коры. Клубочковая зона и, следовательно, секреция минералокортикоидов страдают в меньшей степени. Атрофические изменения коры надпочечников могут достигать такой степени, что даже длительная стимуляция АКТГ не приводит к восстановлению секреции кортикостероидов.

Надпочечниковая недостаточность является парадоксальным последствием успешного лечения синдрома Кушинга. ХНН возникает у больных с кортикостеромой после односторонней адреналэктомии ввиду того, что непораженный надпочечник за время заболевания атрофируется, в результате подавления КРГ и АКТГ избыточно секретиру-емыми опухолью глюкокортикоидами (по механизму обратной связи).

Таблица 2 - Причины, приводящие к развитию вторичной и третичной надпочечниковой недостаточности

Вторичная ХНН

(разрушение или отсутствие клеток, секретирующих АКТГ)

Третичная ХНН

(дефицит КРГ)

I. Опухоли селлярной и параселлярной области (аденомы гипофиза, краниофарингиома, менингиома, глиома, мукоцеле)

II. Ишемия гипофиза

1. Послеродовая(синдром Шихена)

2. Системные заболевания (височный артериит, серповидно-клеточная анемия)

III. Кровоизлияние в гипофиз

IV. Ятрогенная (после облучения гипофиза, хирургического вмешательства)

V. Синдром «пустого» турецкого седла

VI. Аутоиммунный лимфоцитарный гипофизит

VII. Внутричерепная аневризма внутренней сонной артерии

VIII.Тромбоз кавернозного синуса

IX. Инфекционные заболевания (туберкулез, сифилис, малярия, менингит)

X. Инфильтративные поражения (гемохроматоз, гистиоцитоз X)

XI. Метаболические нарушения (хроническая почечная недостаточность)

XII. Идиопатические или генетические (недостаточная продукция АКТГ, синтез аномальных форм АКТГ)

I. Разрушение ножки гипофиза

1. Сдавление опухолью или аневризмой

2. После нейрохирургического вмешательства

3. Травма

П. Поражения гипоталамуса или других отделов центральной нервной системы

1. Травматические

2. Облучение области гипоталамуса

3. Опухолевые (первичные, метастатические, лимфомы)

4. Нервная анорексия

5. Воспалительные (саркоидоз, гистиоцитоз X)

6. Инфильтративные (болезни отложения липидов)

7. Токсические

8. Алиментарные (голодание, ожирение)

9. Идиопатические или генетические (врожденные или семейные)

III. Длительное применение подавляющих доз глюкокортикоидов по поводу различных соматических заболеваний

 

По степени тяжести, как первичную, так и вторичную надпочечни-ковую недостаточность делят на формы: легкую, среднюю и тяжелую.

По выраженности клинических проявлений ХНН делится на явную и латентную. На фоне лечения ХНН возможно выделение следующих фаз: декомпенсация, субкомпенсация и компенсация.

1.3. Патогенез хронической надпочечниковой недостаточности

Симптомы надпочечниковой недостаточности развиваются только после разрушения 90% объема ткани надпочечников (поэтому клиническая картина надпочечниковой недостаточности при болезни Аддисона развивается постепенно).

Прогрессирующий дефицит кортизола и альдостерона приводит к нарушениям углеводного, белкового, липидного и водно-солевого обменов.

Развивается гипонатриемическая дегидратация с гиперкалиемией, гипохлоремией, гипогликемией и кетозом.

Уменьшение объема циркулирующей плазмы приводит к нарастанию внутриклеточной дегидратации с развитием метаболического ацидоза, выраженной артериальной гипотензии (вплоть до коллапса), снижением сердечного выброса и клубочковой фильтрации (вплоть до анурии).

При первичной ХНН дефицит кортизола приводит к гиперпродукции АКТГ гипофизом (отрицательная обратная связь), что объясняет появление гиперпигментации.

1.4. Клинические признаки и симптомы

Первичная ХНН характеризуется незаметным началом и медленным нарастанием утомляемости, мышечной слабости, потери аппетита, снижения массы тела, гиперпигментации кожи и слизистых оболочек, гипотензии и иногда гипогликемии.

Одним из основных симптомов надпочечниковой недостаточности (табл. 3) является выраженная общая и мышечная слабость.

Таблица 3 - Основные симптомы хронической надпочечниковой недостаточности

Симптомы %
Общая слабость

Снижение массы тела

Гиперпигментация

Гипотония

Желудочно-кишечная диспепсия

Боли в мышцах и суставах

100

100

92

88

56

6

Астения. Общая и мышечная слабость вначале могут возникать периодически во время стрессов. На ранних стадиях они увеличиваются к концу дня и проходят после ночного отдыха, в дальнейшем нарастают и становятся постоянными, приобретая характер адинамии. Наряду с физической адинамией развивается психическая астенизация, вплоть до развития психозов. Мышечная слабость является результатом нарушения углеводного (гипогликемия) и электролитного (гипокалиемия) обменов.

Гиперпигментация кожи и слизистых  - частый и ранний признак первичной ХНН. Гиперпигментация имеет вид диффузного коричневого или бронзового потемнения как на открытых, так и закрытых частях тела, особенно в местах трения одежды, на ладонных линиях, в послеоперационных рубцах, на слизистых полости рта, в области ареол сосков, анального отверстия, наружных половых органов. Генерализованная гиперпигментация связана с избытком секреции АКТГ и $-меланоцитстимулирующего гормона. У некоторых больных появляются темные веснушки, а иногда образуются участки депигментации - витилиго, которые являются проявлением аутоиммунного процесса.

В качестве раннего признака больные могут отмечать необычную сохранность загара после инсоляции.

Желудочно-кишечные расстройства - потеря аппетита, тошнота, рвота иногда наблюдаются уже в начале заболевания и обязательно возникают при нарастании надпочечниковой недостаточности. Реже бывают поносы. Патогенез желудочно-кишечных расстройств связан со снижением секреции соляной кислоты и пепсина, а также повышенной секрецией хлорида натрия в просвет кишечника. Рвота и диарея усиливают потерю натрия, что приводит к развитию острой надпочечниковой недостаточности. Некоторые больные ощущают постоянную потребность в соленой пище.

Потеря массы тела является постоянным симптомом надпочечниковой недостаточности и связана с понижением аппетита, нарушением всасывания в кишечнике, дегидратацией.

Гипотония - один из характерных симптомов надпочечниковой недостаточности, нередко имеет место уже на ранних стадиях заболевания. Систолическое артериальное давление 90 или 80 мм рт. ст., диастолическое - ниже 60 мм рт. ст. С гипотонией у больных связаны головокружения и обмороки. Основными причинами гипотонии являются снижения объема плазмы, общего количества натрия в организме.

Однако у больных с сопутствующей артериальной гипертензией артериальное давление может быть нормальным или повышенным.

Гипогликемические состояния у больных с хронической надпочечниковой недостаточностью могут возникать как натощак, так и через 2-3 часа после приема пищи, богатой углеводами. Приступы сопровождаются слабостью, чувством голода, потливостью. Гипогликемия развивается в результате снижения секреции кортизола, уменьшения глюконеогенеза, запасов гликогена в печени.

Нарушения функции ЦНС встречаются более чем у половины больных и проявляются снижением умственной деятельности и памяти, апатией, раздражительностью.

Нередко отмечается никтурия на фоне снижения клубочковой фильтрации и почечного кровотока.

Прекращение секреции надпочечниковых андрогенов у мужчин мало влияет на состояние половых функций, если сохранена функция яичек. Однако у женщин это может определять снижение либидо и играет определенную роль в уменьшении и полном исчезновении подмышечного и лобкового оволосения, в связи с тем, что у них надпочечники являются основным источником андрогенов.

У небольшой части больных при длительном наличии гипокортицизма отмечается наличие кальцификации ушных хрящей (вероятно, обусловленное возникающей гиперкальциемией).

При вторичной ХНН клинические проявления не отличаются от таковой при первичной ХНН, за исключением гиперпигментации. Кроме того, при вторичной ХНН в меньшей степени выражены или даже отсутствуют симптомы недостаточности минералокортикоидов. Однако наряду с недостатком секреции АКТГ практически всегда имеются клинические признаки недостаточности других тропных гормонов гипофиза - вторичные гипогона-дизм, гипотиреоз, недостаточность гормона роста (табл. 4).

Синдром Нельсона развивается у больных через разные промежутки времени после тотальной адреналэктомии. Клиническая картина при синдроме Нельсона характеризуется лабильным течением ХНН, прогрессирующей гиперпигментацией кожных покровов, АКТГ-продуцирующей опухолью гипофиза, офтальмологическими и неврологическими нарушениями.

• При выраженной декомпенсации ХНН в результате стресса, острой инфекции, хирургического вмешательства, возможно развитие острой надпочечниковой недостаточности - аддисонического криза. Аддисонический криз чаще развивается постепенно в течение нескольких суток, реже остро - в течение нескольких часов. Симптомы заболевания нарастают постепенно: прогрессивно снижается артериальное давление, усиливается общая слабость, гиперпигментация, сни-

Таблица 4. - Дифференциальный диагноз первичной и вторичной ХНН

Показатели Первичная ХНН

Вторичная ХНН (пангипоитуитаризм)

Гипотония

Снижение массы тела Гипогликемия

Гиперпигментация кожи и слизистых

Гипотиреоз

Гипогонадизм

Недостаточность СТГ

АКТГ крови

Кортизол крови

Экскреция кортизола с мочой

+

+

+

+(!)

Редко

Редко

-

á

â

â

+

+

+

-(!)

+

+

+

â

â

â

жается аппетит, появляются тошнота, рвота, жидкий стул, похудание. Нередко все эти явления сопровождаются болями в животе, что приводит к диагностическим ошибкам (больным устанавливают диагноз острой кишечной инфекции, острого живота). Наряду с этим нарастают симптомы сердечно-сосудистой недостаточности. При несвоевременной или неадекватной терапии возможен смертельный исход.

1.5. Диагностика

Диагноз ХНН устанавливается на основании жалоб, анамнеза, клинической картины заболевания и исследования функции коры надпочечников.

Прямым подтверждением гормональной недостаточности коры надпочечников являются исследования уровня кортизола в крови в утренние часы и свободного кортизола в суточной моче.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОРТИЗОЛА В КРОВИ

Уровень кортизола исследуется между 6 и 8 часами утра, поскольку именно этот уровень отражает пик активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Необходимо иметь в виду, что ряд препаратов глюкокортикоидов, в частности гидрокортизон (кортизол), кортизон и метилпреднизолон могут давать перекрестную реакцию с эндогенным кортизолом, что требует их отмены как минимум за 24 часа до исследования. Дексаметазон такой перекрестной реакции не дает, однако необходимо помнить, что он является наиболее мощным ингибитором секреции АКТГ гипофизом.

Как первичная, так и вторичная надпочечниковая недостаточность проявляются снижением содержания кортизола в крови, но часто содержание кортизола в плазме крови в утренние часы имеет нормальные или пограничные значения, что требует дальнейшего обследования.

ЭКСКРЕЦИЯ СВОБОДНОГО КОРТИЗОЛА С МОЧОЙ На протяжении многих лет глюкокортикоидная функция надпочечников оценивалась по уровню суточной экскреции 17-оксикортикостероидов с мочой (17-ОКС) (реакция Портера-Зильбера). Несмотря на то, что 70-80% экскретируемых метаболитов кортизола относится к фракции 17-кетогенных стероидов (кортол, кортолон), в состав 17-ОКС входят наиболее физиологически важные стероиды - кортизол, кортизон, 11-дезоксикортизол и их тетрагидроформы. В норме уровень экскреции 17-ОКС у взрослых составляет примерно 8,2-22 мкмоль (3-8 мг) в сутки. В настоящее время важное значение и распространенность получил метод определения в суточной моче свободного кортизола с помощью радиоиммунологического анализа (РИА) и использованием высокоспецифических антител, которые связываются исключительно с D-кольцом кортизола. Этот метод исключает перекрестную реакцию с другими стероидами. Экскреция свободного кортизола вполне адекватно отражает функциональное состояние надпочечников. На фоне развернутой клинической картины болезни Аддисона низкое содержание свободного кортизола в суточной моче (норма: 120-400 нмоль/л в сутки) свидетельствует о НН и диктует необходимость начала заместительной терапии. Однако ценность этого метода в диагностике надпочечниковой недостаточности также ограничена, поскольку 20% больных с НН имеют нормальное содержание свободного кортизола в суточной моче.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ АКТГ

Исследование АКТГ в плазме крови позволяет дифференцировать первичную и вторичную ХНН. Секреция АКТГ происходит пульсаторно, и если гипофиз и гипоталамус интактны, в ответ на гипокортизоле-мию она возрастает. Уровень АКТГ более 100 пг/мл, определенный с помощью РИА или иммуноферментного анализа, при наличии клиники надпочечниковой недостаточности, однозначно свидетельствует о ее первичном генезе. При вторичной ХНН, как правило, отмечается снижение уровня АКТГ крови.

Короткое время полужизни АКТГ в плазме (период полужизни иммунореактивного АКТГ 7-12 мин) и его очень большая уязвимость для клеточных ферментов требует забора крови в пробирку с этилдиамин-тетрауксусной кислотой для предотвращения распада АКТГ и скорейшей доставки крови в лабораторию в емкости со льдом.

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ

Как уже отмечалось, нередко у больных с частичным поражением надпочечников уровни кортизола в крови и свободного кортизола в суточной моче могут быть нормальными или пограничными. Поэтому более достоверным является исследование функции коры надпочечников в услових стимулирующих тестов.

Для выявления характера и степени нарушения секреции гормонов корой надпочечников предлагается большое количество фармакодинамических тестов. В нашей стране в клинической практике наиболее широкое распространение получили тесты с синактеном и инсулинотоле-рантный тест (ИТТ).

Тесты с синактеном. Синактен (кортрозин, $1-24-кортикотропин) -синтетический аналог АКТГ. Выпускается в двух формах: в виде синактена для внутривенного введения (в России не зарегистрирован), который применяется для проведения кратковременного теста и СИНАК-ТЕНА-ДЕПО (NOVARTIS PHARMA) - для внутримышечного введения, выпускаемого в форме суспензии, содержащий 1 мг тетракозактида гексаацетата (применяется для выявления наличных и потенциальных резервов надпочечников).

Кратковременный тест с внутривенным введением синактена позволяет определить реакцию коры надпочечников на стресс. По уровню кортизола в плазме, определенному через 30 и 60 мин после быстрого внутривенного введения 0,25 мг синактена, растворенного в 5,0 мл физиологического раствора, оценивают состояние функции надпочечников.

Считается, что при нормальной функции коры надпочечников у здоровых людей под влиянием синактена происходит увеличение концентрации кортизола в плазме крови в 2-3 раза (выше 552 нмоль/л).

Отсутствие повышения уровня кортизола в ходе данного теста свидетельствует об отсутствии наличных резервов коры надпочечников.

Полученный в результате проведения кратковременного теста с синактеном нормальный подъем содержания кортизола не исключает наличие у этих больных надпочечниковой недостаточности, так как этот тест не выявляет потенциальных резервов.

Наиболее частой клинической ситуацией, при которой не показано проведение тестов с синактеном, является послеоперационный период после нейрохирургического вмешательства на гипофизе, когда эндогенная секреция АКТГ может быть нарушена, а кора надпочечника еще не успела подвергнуться гипо- или атрофии. В этой ситуации целесообразно определение утреннего уровня кортизола, а также проведение инсулинотолерантного теста.

Длительная стимуляция надпочечников (5-дневный тест с синак-теном-депо). Для выявления потенциальных резервов коры надпочечников применяют фармакодинамический тест с длительной стимуляцией надпочечников синактеном-депо, вводимым внутримышечно однократно в дозе 1 мг. Свободный кортизол в суточной моче определяют как до введения препарата, так и в течение первого, третьего и пятого дней стимуляции коры надпочечников.

У здоровых людей содержание свободного кортизола в суточной моче увеличивается в 3-5 раз от исходного уровня. При полной (абсолютной) первичной ХНН уровень кортизола будет оставаться одинаково низким во все дни, как и до стимуляции.

При относительной надпочечника вой недостаточности исходное содержание свободного кортизола может быть нормальным или сниженным, в первый день стимуляции - увеличиваться до уровня здоровых людей. Однако на третий день увеличения содержания кортизола не происходит. Таким образом, при сохранении наличных резервов секреции гормонов корой надпочечников имеется отсутствие потенциальных.

При вторичной ХНН, напротив, в первый день стимуляции синактеном-депо может не произойти увеличения содержания свободного кортизола в суточной моче, а в последующие 3-е и 5-е сутки - достигает нормальных значений.

Инсулинотолерантный тест (ИТТ). ИТТ позволяет исследовать ин-тегративную целостность сразу всей гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой системы. Гипогликемический стресс является сильным непрямым стимулятором секреции кортизола, которая опосредуется через активацию гипоталамических центров и кортикотропной функции гипофиза.

До внутривенного введения инсулина короткого действия в дозе 0,1-0,15 ед/кг массы тела и после его введения через 20, 30, 45, 60 и 90 мин производят забор венозной крови и в каждом образце определяют уровень кортизола и глюкозы. Если за этот период не происходит снижения уровня глюкозы в сыворотке по меньшей мере на 50%, до величин ниже 2.2 ммоль/л, пробу следует повторить. Как и в тесте с синактеном, в ИТТ наиболее важным показателем является не прирост уровня кортизола от базального, а его пиковый уровень, более адекватно отражающий резервные функциональные способности гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой системы. После воспроизведения гипогликемии максимум концентрации кортизола в плазме должен превышать 552 нмоль/л.

ИТТ считается чувствительным тестом, исследующим функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, особенно в выявлении кортикотропных резервов гипофиза у пациентов, имеющих риск развития вторичной ХНН. Основным недостатком ИТТ является его потенциальная опасность из-за развития при имеющейся надпочечниковой недостаточности тяжелых гипогликемии, сопровождающихся сосудистым коллапсом, что может привести к аддисоническому кризу. Пожилым пациентам, а также лицам с сердечно-сосудистой патологией ИТТ противопоказан.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ АЛЬДОСТЕРОНА, РЕНИНА

Для диагностики гипоальдостеронизма проводится определение концентрации альдостерона и ренина в плазме крови. При первичной ХНН уровень альдостерона в крови может быть в норме или снижен, тогда как содержание ренина повышено в связи со снижением объема плазмы. Предпочтение отдается не одномоментному исследованию уровня альдостерона, а фармакодинамическим тестам для определения минералокортикоидных резервов со стимуляцией системы ренин-ангио-тензин. Последняя заключаются в программируемом уменьшении объема жидкости с помощью, например, ограничения приема натрия, введения диуретических средств или длительного пребывания в положении стоя. Простым и информативным тестом является уменьшение приема натрия в сочетании с пребыванием в вертикальном положении. За 3-5 дней нахождения пациента на диете с 10 мэкв натрия секреция альдостерона обычно возрастает в 2-3 раза. Содержание альдостерона в плазме в утренние часы увеличивается, как правило, в 3-6 раз. Кроме того, в ответ на пребывание в положении стоя в течение 2-3 часов уровень этого гормона в плазме возрастает еще в 2-4 раза.

Стимуляционные тесты при нормальном потреблении натрия с диетой могут выполняться путем введения сильных диуретиков, таких как фуросемид в дозе 40-80 мг, с последующим пребыванием в положении стоя в течение 2-3 часов. Нормальная реакция заключается в 2-4-кратном повышении уровня альдостерона в плазме.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ

В крови при хронической надпочечниковой недостаточности часто выявляется нормохромная или гипохромная анемия, умеренная лейкопения, относительный лимфоцитоз и эозинофилия. Ускорение СОЭ отмечается лишь при наличии сопутствующего активного воспалительного процесса.

Характерным является повышение уровня калия и креатинина при снижении уровня натрия в сыворотке крови, что отражает влияние кортикостероидов на функцию почек и изменение содержания электролитов во внеклеточном и внутриклеточном пространстве. Недостаток глюко- и минералокортикоидов является причиной избыточного выделения натрия с мочой, и уровень его в крови снижается до 110 ммоль/л, хлоридов - ниже 98.4 ммоль/л, а концентрация калия увеличивается выше 5 ммоль/л.

Как уже упоминалось ранее, для больных с ХНН характерно низкое содержание глюкозы в крови натощак и плоская сахарная кривая во время проведения глюкозотолерантного теста.

У 10-20% больных развивается легкая или умеренная гиперкальциемия, причина которой остается неясной. Гиперкальциемия сочетается с гиперкальциурией, жаждой, полиурией и гипостенурией. Абсорбция кальция в кишечнике и его выход из костей увеличиваются. Нормализация кальциевого обмена происходит при адекватной заместительной терапии.

ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКОЙ

НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Основой современной этиологической диагностики аутоиммунной болезни Аддиссона считается выявление в крови больных антител к 21-гидроксилазе (Р450с21), которые являются высокоспецифичным маркером аутоиммунного адреналита, протекающего как в форме изолированной болезни Аддисона, так и в составе АПГС I и II типов. Для их определения используют радиоиммунологический анализ, вестерн-блоттинг, реакцию иммунопреципитации, обладающие наибольшей чувствительностью и специфичностью.

Учитывая то, что первичная ХНН аутоиммунного генеза часто сочетается с другими аутоиммунными эндокринопатиями, необходимо скрининговое определение в сыворотке крови больных с первичной ХНН органоспецифических антителтиреоглобулину, тиреопероксидазе, гонадам, островковым клеткам поджелудочной железы), а также определения у них уровня кальциемии, фосфатемии, гликемии, ЛГ, ФСГ, свободного тироксина (св. Т4), ТТГ для исключения первичной недостаточности паращитовидных, половых, щитовидной желез и островкового аппарата поджелудочной железы.

Для установления причины первичной ХНН визуализирующим методам отводится небольшая роль. Наиболее специфичным и чувствительным среди них считается компьютерная томография (КТ) забрюшинного пространства, особенно в случае предполагаемого туберкулезного поражения. Практически у всех больных с аутоиммунной болезнью Аддисона выявляется различной степени выраженности двусторонняя атрофия надпочечников, а при туберкулезе - увеличение размеров надпочечников в 2-3 раза. Но на более поздних стадиях туберкулезного процесса надпочечники подвергаются атрофии (размеры их уменьшаются) и в них часто выявляются участки некроза и кальцификации. Поэтому КТ может являться не только методом этиологической диагностики надпочечниковой недостаточности, но и определения длительности заболевания и фазы туберкулеза.

Для подтверждения туберкулезного генеза ХНН обязательно проводятся рентгенологическое исследование органов грудной клетки и малого таза. Проба Манту, а также посев мочи и мокроты на выявление микобактерий туберкулеза в ряде случаев помогают подтвердить диагноз туберкулезного процесса в надпочечниках.

Увеличение надпочечников, выявленное на КТ, может иметь место не только при туберкулезе, но и при метастазах в надпочечники, грибковых инфекциях. Основная роль в трудных случаях дифференциальной диагностики отводится тонкоигольной аспирационной биопсии надпочечников под контролем ультразвукового исследования (УЗИ) или КТ.

При диагностированной первичной ХНН у больных молодого возраста, особенно в сочетании с периферической нейропатией неясного генеза, показано определение уровня в крови длинноцепочечных жирных кислот (ДЖК) и проведение элекромиографии для диагностики адрено-лейкодистрофии.

Для установления причины вторичной ХНН необходимо проведение обзорной рентгенографии черепа (боковая проекция) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга для исключения опухолевого процесса в гипоталамо-гипофизарной области.

Таким образом, при наличии у больного клинических симптомов ХНН (астении, снижении массы тела, гипотонии, гиперпигментации при первичной ХНН, желудочно-кишечной диспепсии) в первую очередь необходимо определение в крови уровней кортизола, АКТГ, альдостерона, ренина, глюкозы, калия, натрия; в суточной моче - свободного кортизола. Для уточнения состояния надпочечников - УЗИ или КТ надпочечников, при подозрении на вторичную ХНН - МРТ головного мозга. Кроме этого больной должен быть осмотрен гастроэнтерологом и окулистом.

При наличии сомнительных результатов гормонального анализа проводятся фармакодинамические тесты с синактеном-депо или инсулином, для выявления минералокортикоидной недостаточности - с ограничением приема натрия, введением диуретических средств или длительным пребыванием в положении стоя.

1.6. Дифференциальный диагноз

В результате распространенности таких жалоб, как слабость и утомляемость, клиническая диагностика ранних стадий недостаточности надпочечников затруднена. В ряде случаев в клинике на первый план выступает один из синдромов, свойственных ХНН, другие не выражены, что определяет известные трудности в диагностике, особенно при беспигментной форме заболевания.

Одним из ведущих проявлений ХНН является повышенная мышечная слабость, утомляемость при выполнении привычной работы (в тяжелых случаях - при незначительной). Повышенная мышечная слабость, особенно сочетающаяся с раздражительностью, неустойчивостью настроения, свойственна невротическим синдромам. Следует отметить, что при нейроциркуляторной дистопии по гипотензивному типу мышечная слабость является обычно непостоянной, усиливается периодически под влиянием различных психоэмоциональных напряжений, более выражена по утрам, после сна, при вставании с постели. В течение дня она то уменьшается, то вновь усиливается. Временами больные отмечают улучшение самочувствия, причем настолько, что чувствуют себя практически здоровыми, могут выполнять любую работу. Затем без видимых причин состояние вновь ухудшается, слабость достигает значительной степени.

Один из ведущих симптомов болезни Аддисона - артериальная гипотензия. Наличие ее у больных с пониженной массой тела требует дифференциальной диагностики с эссенциальной артериальной гипотензи-ей. Сочетание артериальной гипотензии с потерей массы тела может быть при язвенной болезни желудка, хроническом энтероколите и панкреатите, нервной анорексии, онкологической патологии. Тщательно собранный анамнез помогает правильной диагностике.

При наличии гиперпигментации дифференциальную диагностику следует проводить с пеллагрой, дерматомиозитом, склеродермией, метастазами меланомы, циррозом печени, гемохроматозом, пигмент-но-сосочковой дистрофией кожи (acantosis nigricans), отравлением солями тяжелых металлов.

1.7. Лечение

Лечение ХНН направлено на замещение гормональной недостаточности и при возможности - на ликвидацию патологического процесса, вызвавшего поражение надпочечников (табл. 5).

Таблица 5 - Лечение хронической надпочечниковой недостаточности

Этиотропное

Патогенетическое

Симптоматическое

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ

(терапия туберкулеза, сепсиса, грибковых заболеваний и др.)

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ (гидрокортизон, кортизона ацетат, преднизолон)

ДИЕТОТЕРАПИЯ

ЛУЧЕВОЕ

(опухоли гипофиза, гипоталамуса)

МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ (фл удрокортизон , ДОКСА)

ВИТАМИНОТЕРАПИЯ

ХИРУРГИЧЕСКОЕ

(удаление опухоли, аневризмы и др.)

АНАБОЛИЧЕСКИЕ СТЕРОИДЫ

(ретаболил, феноболил, силаболил)

 

 

Заместительная терапия синтетическими гормонами является жизненно необходимым лечением у больных с ХНН и не может отменяться ни при каких условиях.

В клинической практике применяются гидрокортизон (кортизол), кортизона ацетат и их полусинтетические производные. Последние, в свою очередь, делятся на нефторированные (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) и фторированные (триамцинолон, дексаметазон и бетаметазон).

При приеме внутрь глюкокортикоиды быстро и почти полностью всасываются в верхних отделах тощей кишки. Прием пищи не влияет на степень всасывания гормонов, хотя скорость этого процесса несколько замедляется.

Особенности применения инъекционных форм обусловлены как свойствами самого глкжокортикоида, так и связанного с ним эфира. Например, сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты растворяются в воде и при парентеральном применении оказывают быстрое, но сравнительно кратковременное действие. Напротив, ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии и нерастворимы в воде. Их действие развивается медленно, на протяжении нескольких часов, но продолжается длительно. Водорастворимые эфиры глюкокортико-идов могут применяться внутривенно, мелкокристаллические суспензии - нет.

В зависимости от продолжительности действия все глюкокортикоиды делятся на 3 группы (табл. 6).

Таблица 6 - Эквивалентность дозировки препаратов глюкокортикоидов

Продолжительность действия

Название препарата

Эквивалентная дозировка (мг)

Короткого действия

Гидрокортизон

20

Кортизон

25

Преднизон

5

Преднизолон

5

Метил преднизолон

4

Средней продолжительности действия

Триамцинолон

4

Параметазон

2

Длительного действия

Дексаметазон

0,75

Бетаметазон

0,6

Препараты короткого действия имеют биологический период полувыведения менее 12 часов, средней длительности действия - 12-36 часов, длительного действия - более 48 часов. Знание эквивалентных дозировок глюкокортикоидов позволяет в случае надобности заменить один препарат другим. Существовавший ранее принцип «таблетка на таблетку» (т. е. при необходимости перевести больного на другой глюкокортикоид ему назначали столько же таблеток нового препарата, сколько он получал до замены) в настоящее время не действует. Это объясняется внедрением в клиническую практику лекарственных форм глюкокортикоидов с разным содержанием действующего начала.

Препараты гидрокортизона и кортизона обладают минералокорти-коидной активностью, хотя и более слабой, чем истинные минералокор-тикоиды. Нефторированные полусинтетические глкжокортикоиды также оказывают минералокортикоидные эффекты (выраженность которых, в свою очередь, уступает эффектам природных глюкокортикоидов). У фторированных препаратов минералокортикоидная активность отсутствует (табл. 7).

Таблица 7 - Сравнительная характеристика глюко- и минералокортикоидов

Название препарата

Биологический период полураспада, мин

Связывание с белком, %

Глюкокортикоидная активность

Минерало-кортикоидная активность

ГИДРОКОРТИЗОН

80

80

1

1

КОРТИЗОН

30

75

0.8

0.6

ПРЕДНИЗОН

60

72

3.5

0.4

ПРЕДНИЗОЛОН

200

73.5

4

0.6

МЕТИЛ-

 

 

 

 

 

 

 

 

ПРЕДНИЗОЛОН

160

60

5

0.5

ДЕКСАМЕТАЗОН

240

61.5

30

0

АЛЬДОСТЕРОН

50

67

0.3

750

Глюкокортикоидная активность полусинтетических препаратов выше, чем у гидрокортизона и кортизона, что объясняется меньшим, по сравнению с природными глюкокортикоидами, связыванием с белком. Особенностью фторированных препаратов является более медленный их метаболизм в организме, что влечет за собой увеличение продолжительности действия лекарств.

ГИДРОКОРТИЗОН является единственным глюкокортикоидом, удовлетворяющим всем требованиям, которые предъявляются к препаратам, применяемым для постоянной заместительной терапии ХНН. Гидрокортизон в 4 раза слабее преднизолона по глюкокортикоидной активности, но превосходит его по выраженности минералокортикоидного действия. При ХНН, а также при острой надпочечниковой недостаточности и других неотложных состояниях препараты гидрокортизона являются препаратами выбора.

В настоящее время единственным зарегистрированным в России препаратом гидрокортизона, для применения per os, является КОРТЕФ (PHARMACIA&UPJON), который выпускается в таблетках по 5, 10 и 20 мг (табл. 8).

Таблица 8 - Лекарственные препараты глюко- и минералокортикоидов, применяемые для лечения острой и хронической надпочечниковой недостаточности

Группа

Таблетированные

Для парентерального введения

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

ГИДРОКОРТИЗОН

КОРТЕФ

(PHARMACIA& UPJON) 5, 10, 20 мг

СОЛУ-КОРТЕФ

(PHARMACIA& UPJON) (100 мг гидрокортизона натрия сукцината) - в/в, в/м

ГИДРОКОРТИЗОН

(GEDEON RICHTER) (суспензия для инъекций 5 мл - 1 25 мг гидрокортизона ацетата) - только в/м

ГИДРОКОРТИЗОН (HEMOFARM) (500 мг гидрокортизона ацетата) - только в/м

СОПОЛЬКОРТ Н (ЕЛЬФА) (раствор для инъекций в 1 мл - гидрокортизона гемисукцината 25 и 50 мг) - в/в, в/м

КОРТИЗОН

КОРТИЗОНА АЦЕТАТ

(АКРИХИН)

25 мг

-

ПРЕДНИЗОЛОН

ПРЕДНИЗОЛОН

(АКРИХИН, GEDEON RICHTER, ПОЛЬФА, RIVOPHARM, SANAVITA, NYCOMED AUSTRIA )

5 мг

ДЕКОРТИН

(MERCK)

5 мг

МЕДОПРЕД

(MEDOCHEMIE)

5 мг

ПРЕДНИЗОЛОН для инъекций

(GEDEON RICHTER) (1 мл - мазипредона гидрохлорида 30 мг) -в/в, в/м

СОЛЮ-ДЕКОРТИН Н (MERCK) (преднизолона гемисукцината натрия 10, 25, 50 и 250 мг) - в/в, в/м

ПРЕДНИЗОЛОН (SANAVITA) (преднизолона ацетат 25 мг) - в/м

ПРЕДНИЗОЛОН ХАФСУНД НИКОМЕД (NYCOMED AUSTRIA) (раствор для инъекций в 1 мл - 25 мг преднизолона) - в/в, в/м

 

 

 

 

ПРЕДНИЗОЛОНА АЦЕТАТ

(ASTRAPIN) (суспензия для инъекций в 1 мл - преднизолона ацетата 25 мг) -только в/м

МЕТИЛ-ПРЕДНИЗОЛОН

МЕДРОЛ

(PHARMACIA&UPJON)

4 мг

МЕТИПРЕД

(ORION PHARMA INTERNATIONAL)

4 мг

СОЛУ-МЕДРОЛ

(PHARMACIA&UPJON) (1 мл - 40 мг метилпреднизолона, 2 мл - 125 мг; флаконы, содержащие 250, 500 и 1000 мг) - в/в, в/м

ДЕПО-МЕДРОЛ

(PHARMACIA&UPJON) (1 мл - 40 мг метилпреднизолона) -только в/м

МЕТИПРЕД сухое вещество для инъекций (ORION PHARMA INTERNATIONAL) (4 мл - метилпреднизолона натрия сукцината 250 мг) - в/в, в/м

МЕТИПРЕД депо-форма для инъекций ( ORION PHARMA INTERNATIONAL) (2 мл - метилпреднизолона ацетата 80 мг) -только в/м

МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ

ФЛУДРО-КОРТИЗОН

КОРТИНЕФФ

(ПОЛЬФА) 0.1 мг

ФЛОРИНЕФ

(BRISTOL-MYERS SQUIBB) 0.1мг

 

 

-

 

ДЕЗОКСИКОР-ТИКОСТЕРОНА АЦЕТАТ (ДОКСА)

 

 

-

ДОКСА 0.5% раствор

(1 мл - 5 мг ДОКСА) - только в/м

ДЕЗОКСИКОРТИКОСТЕРОНА ТРИМЕТИЛАЦЕТАТ

2.5% суспензия (1мл - 25 мг ДОКСА) - только в/м

Для парентерального введения используются СОЛУ-КОРТЕФ (PHARMACIA&UPJON) - сухое вещество для инъекций во флаконе, содержащем 100 мг гидрокортизона натрия сукцината с растворителем 2 мл в ампуле; СОПОЛЬКОРТ Н (ЕЛЬФА) - раствор для инъекций 1 мл в ампуле, содержащей гидрокортизона гемисукцината 25 мг и 50 мг; ГИДРОКОРТИЗОН (GEDEON RICHTER) - суспензия для инъекций, 5 мл во флаконе, содержащем 125 мг гидрокортизона ацетата микрокристаллического (только для глубоких внутримышечных инъекций); ГИДРОКОРТИЗОН (HEMOFARM) - лиофилизированный порошок для инъекций во флаконе, содержащем 500 мг гидрокортизона ацетата, в комплекте с растворителем в ампулах.

КОРТИЗОН также как и гидрокортизон обладает выраженной минералокортикоидной активностью, но как по глюко-, так и по минералокортикоидной активности уступает гидрокортизону. Применяется у больных ХНН только с нормальной функцией печени, поскольку кортизон превращается в гидрокортизон в печени и при тяжелом поражении этого органа применение препарата не рекомендуется.

В клинической практике применяется КОРТИЗОНА АЦЕТАТ (АКРИХИН), выпускаемый в таблетках по 25 мг.

ПРЕДНИЗОЛОН широко применяется для заместительной терапии ХНН. В настоящее время считается, что преднизолон менее предпочтителен для постоянной заместительной терапии ХНН, поскольку, как и все синтетические препараты, отличается от гидрокортизона интенсивностью связывания с белками, рецепторами, соотношением различных биологических эффектов. Соотношение глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности преднизолона составляет 300:1.

ПРЕДНИЗОЛОН (ДЕКОРТИН, МЕДОПРЕД) для заместительной терапии ХНН выпускается в таблетках по 5 мг. ПРЕДНИЗОЛОН для инъекций (GEDEON RICHTER) - раствор для инъекций, 1 мл которого содержит мазипредона гидрохлорида 30 мг; СОЛЮ-ДЕКОРТИН Н (MERCK) - порошок для приготовления инъекционного раствора в ампулах, содержащих преднизолон (в форме гемисукцината натрия) 10, 25, 50 и 250 мг в комплекте с растворителем; ПРЕДНИЗОЛОН (SANAVITA) -суспензия для инъекций в ампулах по 1 мл, содержащих преднизолона

ацетат 25 мг; ПРЕДНИЗОЛОН ХАФСЛУНД НИКОМЕД (NYCOMED AUSTRIA) - раствор для инъекций, в 1мл содержащий 25 мг преднизолона; ПРЕДНИЗОЛОН АЦЕТАТ (ASTRAPIN) - суспензия для инъекций, в 1 мл преднизолона ацетат 25 мг.

МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОН по сравнению с преднизолоном обладает несколько большей глюкокортикоидной активностью (на 20%) и оказывает слабое минералокортикоидное действие. Достоинством препарата является весьма умеренная стимуляция психики и аппетита, что оправдывает его назначение больным с нестабильной психикой и избыточной массой тела. МЕДРОЛ (PHARMACIA&UPJON), МЕТИПРЕД (ORION PHARMA INTERNATIONAL) - метил преднизолон 4 мг в таблетке; СОЛУ-МЕДРОЛ (PHARMACIA&UPJON) - метилпреднизолона натрия сукцината 40 мг в 1 мл, 125 мг в 2 мл и флаконы, содержащие 250,500 и 1000 мг, МЕТИПРЕД сухое вещество для инъекций - ампулы 4 мл, содержащие метилпреднизолона натрия сукцината 250 мг; МЕТИПРЕД депо-форма для инъекций - 2 мл в ампуле, содержащие метилпреднизолона ацетата 80 мг (представляет собой препарат для парентерального введения длительного действия с медленной абсорбцией - после вутримышечного введения 80 мг препарата его действие продолжается в течение 12 часов после инъекции, а системное действие наблюдается в течение 17 дней); ДЕПО-МЕДРОЛ (PHARMACIA&UPJON) - 40 мг метилпреднизолона в 1 мл.

ДЕКСАМЕТАЗОН по глюкокортикоидной активности в 7 раз превосходит преднизолон. Является фторированным глюкокортикоидом и не обладает минералокортикоидным действием. По сравнению с другими препаратами в большей степени подавляет функцию гипофиза. Длительное применение не рекомендуется в связи с опасностью серьезных побочных эффектов (прежде всего, угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, нарушения обменных процессов, психостиму-лирующего действия). ДЕКСАМЕТАЗОН (ДЕКСАЗОН, ДЕКСАМЕД) выпускается в таблетках по 0.5 мг; ДЕКСАМЕТАЗОН раствор для инъекций, содержащий 4 мг дексаметазона фосфата.

Единственным синтетическим препаратом для замещения минералокортикоидной недостаточности, выпускаемым в таблетках, является ФЛУДРОКОРТИЗОН. В России применяются КОРТИНЕФФ (ПОЛЬФА) и ФЛОРИНЕФ (BRISTOL-MYERS SQUIBB), содержащие в одной таблетке флудрокортизона ацетата 0.1 мг. После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация активного вещества в плазме достигается через 1,7 часа. Назначается в первую половину дня.

Из синтетических минералокортикоидов для парентерального введения применяются ДЕЗОКСИКОРТИКОСТЕРОНА АЦЕТАТ (ДОКСА) 0.5% раствор (1 мл - 5 мг ДОКСА), назначаемый внутримышечно ежедневно, через день, или 1-2 раза в неделю и ДЕЗОКСИКОРТИКОСТЕРОНА ТРИМЕТИЛАЦЕТАТ 2.5% суспензия (25 мг ДОКСА), имеющий двухнедельную продолжительность действия.

1.7.1. Основные принципы заместительной терапии при ХНН:

1. У больных с ХНН препараты глюкокортикостероидов применяются пожизненно;

2. Для заместительной терапии ХНН используют физиологические дозы глюкокортикоидов. Препараты вводятся с учетом ритма секреции глюкокортикоидов (2/3 суточной дозы утром и 1/3 - вечером).

3. Основными препаратами для заместительной глюкокортикоидной терапии ХНН являются КОРТЕФ, КОРТИЗОНА АЦЕТАТ, ПРЕДНИЗОЛОН; для коррекции минералокортикоидной недостаточности -КОРТИНЕФФ, ФЛОРИНЕФ.

4. Триамсинолон, дексаметазон, бекламетазон и другие синтетических аналоги при ХНН не применяются, так как эти препараты практически лишены минералокортикоидной активности и не могут оказать существенной помощи в коррекции водно-электролитных расстройств и нарушений гемодинамики. Кроме того, они обладают рядом осложнений (быстро развиваются признаки передозировки, появляются поражения различных органов и систем по типу синдрома Кушинга).

5. Оценка адекватности заместительной терапии глюко- и минерал окортикоидами проводится по клиническим параметрам: оценка аппетита, физической активности, веса, артериального давления, ЧСС, уровня электролитов крови, глюкозы крови натощак и направленный сбор анамнеза для выяснения общего состояния. При первичной ХНН объективным критерием компенсации минералокортикоидной недостаточности является нормализация содержания ренина плазмы, а глюкокортикоидной недостаточности - нормализация концентрации АКТГ в плазме крови. Определение кортизола крови и свободного кортизола мочи на фоне приема препаратов глюкокортикоидов для подбора их адекватной дозы неинформативно и проводить их нецелесообразно.

1.7.2. Особенности заместительной терапии при ХНН.

• Доза препаратов зависит от тяжести заболевания, степени компенсации, состояния, в котором находится организм больного (стресс, покой). При легкой форме ХНН рекомендуется лечение кортефом 15 мг

в сутки или кортизона ацетатом в дозе 12,5-25 мг в сутки в один или два приема. Если препарат принимается один раз в сутки, то утром после завтрака.

При заболевании средней тяжести и тяжелой форме назначается обычно комбинированнная терапия - сочетание кортефа или кортизона ацетата, преднизолона и минералокортикоидов. При средней тяжести заболевания назначается обычно кортеф 15-20 мг утром, 5-10 мг после обеда + флудрокортизон 0,1 мг утром; преднизолон 5-7,5 мг и 0,1 мг кортинеффа после завтрака, кортеф 10 мг после обеда + 5 мг после ужина или кортизона ацетат 25 мг после обеда + 12,5 мг после ужина.

При выраженной декомпенсации желательно переводить больных на внутримышечные инъекции гидрокортизона - не менее 3-4 инъекций в сутки в дозе 75-100 мг с последующим постепенным снижением дозы и переводом больного на прием препаратов per os. Любой стресс, включая лихорадочное заболевание, травму, оперативные вмешательства, могут спровоцировать аддисонический криз. Поэтому необходимо заблаговременное введение дополнительных доз глюкокортикоидов (доза глюко- и минералокортикоидов увеличивается в 2-5 раз по сравнению с поддерживающей дозой). При инфекционных заболеваниях легкой или среднетяжелой формы достаточно дозу глюкокортикоидов увеличить в 2-3 раза. Если заболевание протекает с рвотой, а также при появлении симптомов адреналового криза, больной должен быть госпитализирован для проведения интенсивных мероприятий. При тяжелом течении инфекционных заболеваний или проведении хирургических операций в условиях общей анестезии, как правило, требуется внутривенное введение солу-кортефа (100 мг каждые 8 часов) или гидрокортизона ацетата 50 мг в/м каждые 4-6 часов. Ударные дозы глюкокортикоидов снижают быстро через 1 или 2 дня после ликвидации стрессовой ситуации.

Доза заместительной терапии во время беременности остается такой же, небольшое увеличение дозы требуется после трех месяцев беременности. При родах введение гормонов производят при тех же условиях, что и при плановых операциях.

При заместительной терапии глюкокортикоИдами возможно развитие признаков передозировки препаратов: быстрое увеличение веса, появление мышечной слабости, повышение артериального давления, головные боли, задержка жидкости (появление отеков), снижение уровня калия и повышение уровня натрия в плазме. В этом случае доза вводимых препаратов должна быть уменьшена. Устранение симптомов гиперкортицизма происходит медленно - в течение 4-8 недель.

одного года, считается лицом, с потенциально подавленной активностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, и, таким образом, при развитии интеркуррентных заболеваний должен получать ударные дозы глюкокортикоидов.

При сочетании ХНН и язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки предпочтение отдается минералокортикоидам. В случаях недостаточного лечебного эффекта дополнительно назначают глкжокортикоиды, начиная с малых доз под прикрытием антацид-ных препаратов с обязательным одновременным введением анаболических стероидов. В редких случаях, при тяжелом язвенном поражении, прибегают к внутримышечному введению пролонгированных форм (депо-форм) глюкокортикоидов (ДЕПО-МЕДРОЛ, МЕТИ-ПРЕД ДЕПО) в сочетании С препаратами мизопростола (САЙТО-ТЕК) - синтетическими аналогами простагландина Е1. Последние оказывают цитопротективное действие, связанное с увеличением образования слизи и повышением секреции бикарбоната слизистой оболочкой желудка, тем самым повышая ее устойчивость к воздействию вредных факторов.

При сочетании ХНН и сахарного диабета предпочтительнее назначать минералокортикоиды, практически не оказывающие влияния на углеводный обмен. При недостаточной эффективности - глюкокор-тикоиды.

В случаях сочетания ХНН и артериальной гипертензии в первую очередь назначаются глюкокортикоиды с минимальным минерало-кортикоидным действием. Предпочтение отдается преднизолону, который назначают под контролем уровня АД, общего состояния, исследования электролитов и сахара крови.

При развитии острой надпочечника вой недостаточности больные госпитализируются. Основу лечения составляет заместительная терапия большими дозами кортикостероидов. Предпочтение отдают гидрокортизону как для внутримышечных, так и для внутривенных инъекций. Больным вводят гидрокортизон внутривенно капельно в дозе 100 мг вместе с изотоническим раствором хлорида натрия и 5% раствором глюкозы. Параллельно гидрокортизон вводится внутримышечно в дозе 75-100 мг с последующим введением через каждые 4-6 часов в дозе 50-100 мг. Терапию гидрокортизоном при необходимости (сохраняющаяся гипотония) сочетают с введением 0.5% раствора ДОКСА (5-10 мг в сутки). Если же несмотря на эти мероприятия АД у больного остается низким, в капельницу добавляют 1-2 мл 1% раствора мезатона или 2-3 мл 0,1% раствора адреналина. Для устранения дегидратации внутривенно вводится изотонический раствор натрия хлорида, 5% раствор глюкозы на физиологическом растворе с добавлением 5% раствора аскорбиновой кислоты (30-50 мл). При сопутствующей инфекции проводится параллельно антибактериальная терапия. Суточная доза гидрокортизона в среднем составляет 300-500 мг, хотя по показаниям может быть и выше. В первые сутки объем внутривенной инфузии растворов составляет около 3-4 литров. При улучшении состояния в последующие дни дозу глюкокортикоидов уменьшают и постепенно переходят на внутримышечные инъекции гидрокортизона в дозе 25-50 мг каждые 6 часов, затем больной переводится на обычную пероральную терапию глюко- и минералокорти-коидами.

Трудоспособность и профилактика. Больным с хронической надпо-чечниковой недостаточностью показан перевод на легкую работу с нормированным рабочим днем, исключая ночные смены, командировки, тяжелую физическую нагрузку. В период декомпенсации гипо-кортицизма больные считаются нетрудоспособными. При тяжелой форме надпочечниковой недостаточности показан перевод на инвалидность.

2. ОСТРАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Острая надпочечниковая недостаточность (ОНН) - неотложное состояние, возникающее в результате резкого снижения продукции гормонов корой надпочечников, клинически проявляющееся резкой адинамией, сосудистым коллапсом, постепенным затемнением сознания.

2.1. Этиология

Надпочечниковые или аддисонические кризы развиваются чаще у больных с первичным или вторичным поражением надпочечников. Реже встречаются у больных без предшествующих заболеваний надпочечников.

Развитие аддисонического криза может быть первым проявлением заболевания при латентно протекающей болезни Аддисона, синдроме Шмидта.

ОНН постоянно угрожает больным с двусторонней адреналэкоми-ей, произведенной у больных болезнью Иценко-Кушинга и других состояниях. Отсутствие компенсации ХНН у этой группы больных, психические и физические стрессы, малые и большие операции, охлаждение могут приводить к развитию тяжелых по течению надпочечниковых кризов. Наиболее часто декомпенсация надпочечниковой недостаточности встречается у больных синдромом Нельсона.

К заболеваниям, при которых возможны аддисонические кризы, относятся адреногенитальный синдром и изолированная недостаточность секреции альдостерона. У детей с сольтеряющей формой адрено-генитального синдрома и у взрослых во время интеркурентных заболеваний и при экстремальных состояниях может возникать ОНН.

Развитие ОНН во время стрессовых ситуаций может происходить при вторичной надпочечниковой недостаточности: заболеваниях гипо-таламо-гипофизарного происхождения и экзогенном введении кортико-стероидов по поводу неэндокринных заболеваний.

Особую группу больных, потенциально подверженных ОНН, составляют пациенты, ранее лечившиеся глюкокортикоидами по поводу неэндокринных заболеваний. В результате длительного приема глюко-кортикоидных препаратов у них снижается функция гипоталамо-гипо-физарно-надпочечниковой системы и при операционном или инфекционном стрессе выявляется несостоятельность функции коры надпочечников.

Проявления ОНН развиваются у больных и без предшествующего патологического процесса в надпочечниках. ОНН, вызванная тромбозом или эмболией вен надпочечников, носит название синдрома Уотер-хауса-Фридериксена. Геморрагический инфаркт надпочечников при этом синдроме возникает на фоне менингококковой, пневмококковой или стрептококковой бактериемии, но может наблюдаться при поражении вирусом полиомиелита. Синдром Уотерхауса-Фридериксена встречается у новорожденных, у взрослых и в преклонном возрасте.

У новорожденных наиболее частой причиной апоплексии надпочечников является родовая травма, на втором месте - инфекционно-токсические факторы. Острое кровоизлияние в надпочечники описано в последнее время при различных стрессах, больших операциях, сепсисе, ожогах, при лечении препаратами АКТГ и антикоагулянтами, у беременных женщин. Тяжелые стрессовые ситуации приводят к двустороннему кровоизлиянию в надпочечники у военнослужащих. Острые инфаркты возникают во время операций на сердце, по поводу рака желудка, пищевода. Сепсис и септические состояния при перитонитах и бронхопневмониях могут сопровождаться кровоизлияниями в надпочечники. При ожоговой болезни возникают как острые инфаркты, так и снижение секреции гормонов корой надпочечников в результате длительного стресса. ОНН может развиться при различных травмах как собственно надпочечников, так и при травмах грудной клетки и брюшной полости.

2.2. Патогенез

В основе патогенеза острого гипокортицизма лежит декомпенсация всех видов обмена и процессов адаптации, связанных с прекращением секреции гормонов коры надпочечников. Глюкокортикоиды обеспечивают адаптацию организма к стрессам, активно влияя на электролитный, углеводный, белковый и жировой обмены.

При ОНН из-за отсутствия синтеза глюко- и минералокортикоидов корой надпочечников происходит потеря ионов натрия и хлоридов с мочой и уменьшение всасывания их в кишечнике, что приводит к обезвоживанию организма за счет потери внеклеточной жидкости и вторичного перехода воды из внеклеточного пространства в клетку. В связи с резкой дегидратацией уменьшается объем крови, что приводит к шоку. Потеря жидкости происходит и через желудочно-кишечный тракт. Наступление неукротимой рвоты, частый жидкий стул являются проявлением тяжелых нарушений электролитного баланса в организме.

В патогенезе ОНН принимает участие нарушение обмена калия. В отсутствии гормонов коры надпочечников наблюдается повышение уровня калия в сыворотке, в межклеточной жидкости и в клетках. В условиях надпочечниковой недостаточности уменьшается выделение калия с мочой, так как альдостерон способствует экскреции калия дис-тальными отделами извитых канальцев почек.

Избыток калия в сердечной мышце ведет к нарушению сократительной способности миокарда, что может в свою очередь приводить к локальным изменениям. При ОНН снижаются функциональные резервы миокарда.

В условиях ОНН в организме нарушается углеводный обмен: снижается уровень сахара в крови, уменьшаются запасы гликогена в печени и скелетных мышцах, повышается чувствительность к инсулину. При недостаточной секреции глюкокортикоидов синтез и метаболизм гликогена в печени нарушены. В ответ на гипогликемию не наступает повышения освобождения в печени глюкозы. Назначение глюкокортикоидов посредством усиления глюконеогенеза в печени из белков, жиров и других предшественников приводит к нормализации углеводного обмена.

При недостатке глюкокортикоидов снижается уровень мочевины -конечного продукта азотистого обмена. Действие глюкокортикоидов на белковый обмен не является только катаболическим или антианаболическим. Оно значительно сложнее и зависит от многих факторов.

Для ОНН характерным является снижение функции почек, выражающееся в повышении содержания небелкового азота, снижении скорости клубочковой фильтрации, нарушении способности канальцев всасывать воду и электролиты.

Патогенетической основой синдрома Уотерхауса-Фридериксена по современным представлениям является бактериальный шок, ведущий к острому сосудистому спазму и к некрозам и кровоизлияниям в корковый и мозговой слой надпочечников. Поражения надпочечников при этом синдроме могут быть очаговыми и диффузными, некротическими и геморрагическими. Наиболее характерной для синдрома Уотерхауса-Фридериксена является смешанная форма - некротически-геморрагическая. Чаще наблюдается изменение в двух надпочечниках, реже поражается один надпочечник.

2.3. Клиника

Развитие ОНН для больных с хроническими заболеваниями надпочечников представляет большую угрозу для жизни.

Клинические проявления криза, как правило, проходят три последовательные стадии:

1 стадия - усиление слабости и гиперпигментации кожных покровов и слизистых оболочек (при первичной ХНН); головная боль, нарушение аппетита, тошнота и снижение АД. Особенностью гипотензии при ОНН является отсутствие компенсации от гипертензивных лекарственных препаратов - АД повышается только в ответ на введение глюко- и мине-ралокортикоидов.

2 стадия - резкая слабость, озноб, выраженные боли в животе, ги-пертермия, тошнота и многократная рвота с резкими признаками дегидратации, олигурия, сердцебиение, прогрессирующее падение АД.

3 стадия - коматозное состояние, сосудистый коллапс, анурия и гипотермия.

У больных с внезапным нарушением функции надпочечников в результате кровоизлияния, некрозов клинические симптомы острого гипо-кортицизма могут развиться без предшественников. Время течения адди-сонического криза может быть различным - от нескольких часов до нескольких дней. Это зависит от множества факторов: степени выраженности надпочечниковой недостаточности; причины, приведшей к кризу; общего состояния организма и времени назначения гормональной терапии.

Существуют различные формы клинических проявлений ОНН: сердечно-сосудистая; желудочно-кишечная и нервно-психическая.

При сердечно-сосудистой форме криза превалируют симптомы сосудистой недостаточности. Прогрессивно снижается артериальное давление, пульс слабого наполнения, сердечные тоны глухие, пигментация усиливается и за счет цианоза, температура тела снижается. При дальнейшем развитии этих симптомов развивается коллапс.

Желудочно-кишечная форма криза характеризуется нарушением аппетита от полной его потери до отвращения к пище и даже к ее запаху. Затем возникает тошнота, рвота. С развитием криза рвота становится неукротимой, присоединяется жидкий стул. Многократные рвота и понос быстро приводят к обезвоживанию организма. Возникают боли в животе, чаще носящие разлитой спастический характер. Иногда возникает картина острого живота с характерными симптомами для острого аппендицита, панкреатита, холецистита, прободной язвы, кишечной непроходимости. Ошибка в диагнозе у больных с аддисоническим кризом и оперативное вмешательство могут быть для них роковыми.

В период развития аддисонического криза появляются нервно-психические нарушения: эпилептические судороги, минингеальные симптомы, бредовые реакции, заторможенность, затемнение сознания, ступор. Мозговые нарушения, возникающие в течение аддисонического криза, обусловлены отеком мозга, нарушениями электролитного баланса, гипогликемией. Купирование судорожных эпилептических припадков у больных во время острого гипокортицизма препаратами минералокор-тикоидов дает лучший терапевтический эффект, чем различные проти-восудорожные средства.

Повышение содержания калия в плазме у больных с ОНН приводит к нарушению нервно-мышечной возбудимости. Клинически это проявляется в виде парестезии, проводниковыми расстройствами поверхностной и глубокой чувствительности. Мышечные судороги развиваются в результате уменьшения внеклеточной жидкости.

Клинические проявления ОНН, которое развивается у детей и взрослых без предшествующего заболевания коры надпочечников, имеют ряд особенностей. Развитие клинических симптомов зависит при синдроме Уотерхауса-Фридериксена от степени разрушения коры надпочечников.

Острое массивное кровоизлияние в надпочечники сопровождается внезапным коллаптоидным состоянием. Прогрессивно снижается артериальное давление, появляется петехиальная сыпь на коже, повышение температуры тела, наступают признаки острой сердечной недостаточности - цианоз, одышка, учащенный малый пульс. Иногда ведущим симптомом являются сильные боли в животе, чаще в области правой половины или околопупочной области. Характер болей может быть очень жестким. В некоторых случаях возникают симптомы внутреннего кровотечения.

В клинической картине ОНН, кроме симптомов, свойственных кризу всегда имеются в организме нарушения, являющиеся причинами возникновения криза: операционный стресс, инфекции (чаще пневмонии, бронхиты и др.).

2.4. Диагностика

Для диагноза ОНН важными являются анамнестические указания на ранее имеющиеся у больных заболевания надпочечников. Наличие в анамнезе у больного туберкулеза в каких-либо других органах косвенно свидетельствует о туберкулезном поражении надпочечников. Если у больного имеется другое аутоиммунное заболевание (тиреоидит, сахарный диабет или анемия), можно думать об аутоиммунной болезни Адди-сона.

Для диагностики ОНН важным симптомом является усиление пигментации кожных покровов и слизистых, а также выраженная гипотония, не поддающаяся коррекции введением вазоконстрикторных препаратов. У некоторых больных меланодермия выражена неярко, а имеются лишь малые признаки: усиление пигментации сосков, ладонных линий, увеличение числа пигментных пятен, родинок, потемнение послеоперационных швов.

При первичной ХНН усиление пигментации в момент декомпенсации на фоне прогрессирующей гипотонии помогает поставить диагноз адди-сонического криза. Значительно труднее заподозрить надпочечниковую недостаточность при депигментных формах, так называемом «белом ад-дисонизме». Отсутствие меланодермии при первичном гипокортицизме встречается у около 10% больных и у всех - при вторичной надпочечни-ковой недостаточности. Характерна гиперпигментация и для больных с врожденной дисфункцией коры надпочечников. Связана она с повышением секреции АКТГ в ответ на сниженную продукцию кортизола.

Поставить диагноз вторичной надпочечниковой недостаточности помогают анамнестические данные о перенесенных заболеваниях или травмах центральной нервной системы, об операциях на гипофизе или лучевой терапии на гипоталамо-гипофизарную область, о приеме глюкокор-тикоидов по поводу различных заболеваний аутоиммунного характера.

Лабораторные методы диагностики ОНН довольно ограничены. Определение содержания кортизола, альдостерона и АКТГ в плазме не всегда можно исследовать быстро. Кроме того, однократный показатель уровня гормонов не отражает точно функциональное состояние коры надпочечников. Диагностические тесты, применяемые при ХНН, в остром аддисоническом кризе противопоказаны.

Диагноз ОНН устанавливается на основании типичной клинической картины заболевания и изменения электролитного баланса. В состоянии компенсации у больных с ХНН уровень электролитов, как правило, может быть не изменен.

Во время аддисонического криза и состояния обезвоживания уменьшается содержание натрия (гипонатриемия) и хлоридов. Уровень

натрия может быть 130 мэкв и ниже. Характерным является снижение выделения натрия с мочой, которое составляет менее 10 г за сутки.

Важным для диагностики ОНН является гиперкалиемия до 5-6 мэкв, иногда этот показатель достигает 8 мэкв. В результате увеличения содержания в крови калия и снижения натрия меняется соотношение Na/K. Если у здоровых этот коэффициент составляет 32, то при остром гипокортицизме характерно его снижение до 20 и ниже. Гиперкалиемия оказывает токсическое действие на миокард, и на ЭКГ часто обнаруживается высокий заостренный зубец Q, а также замедление проводимости. Кроме этого, в условиях недостаточности функции коры надпочечников могут быть обнаружены удлинение интервала ST и комплекса QRT и низковольтная ЭКГ.

Кроме значительной потери воды и солей во время аддисонического криза значительную опасность для больных представляет гипогликемия. Определение содержания сахара в крови должно проводиться под контролем лечения. Но гипогликемический криз может быть самостоятельным проявлением декомпенсации ХНН при голодании и инфекционных заболеваниях. Во время острого гипокортицизма сахар крови может быть очень низким, но иногда гипогликемические проявления отсутствуют.

Потеря натрия и воды во время криза ведет к истинному сгущению крови и повышению гематокрита. Если сгущение крови не зависит от недостаточности надпочечников, а вызвано поносом, рвотой, концентрация натрия и хлоридов может быть нормальной, повышенной или уменьшенной, но содержание калия при этих условиях никогда не повышается. Во время развития ОНН часто значительно повышается уровень мочевины и остаточного азота, возникает различной степени ацидоз, о чем свидетельствует уменьшение щелочности крови.

2.5. Лечение

При ОНН необходимо срочно назначить заместительную терапию препаратами глюко- и минералокортикоидного действия и провести мероприятия по выведению больного из шокового состояния. Лечение, начатое при первых признаках ОНН, оставляет больше возможностей вывести больного из криза. Наиболее опасными для жизни являются первые сутки острого гипокортицизма.

В лечебной практике нет отличия между кризом у больных, возникшим при обострении аддисоновой болезни, после удаления надпочечников и коматозным состоянием, произошедшим в результате острого разрушения коры надпочечников при других заболеваниях.

При ОНН предпочтение отдается препаратам гидрокортизона. Введение их назначают внутривенно струйно и капельно, для этого используют препараты гидрокортизона натрия сукцината. Для внутримышечного введения применяют препараты гидрокортизона ацетата в виде суспензии. При остром надпочечниковом кризе обычно сочетают все три способа введения гидрокортизона.

• Начинают с назначения 100-150 мг гидрокортизона натрия сукцината (СОЛУ-КОРТЕФ) внутривенно струйно. Такое же количество препарата растворяют в 500 мл изотонического раствора хлорида натрия и 5% раствора глюкозы с добавлением 50 мл 5% аскорбиновой кислоты и вводят внутривенно капельно в течение 3-4 часов со скоростью 40-100 капель в минуту.

• Одновременно с внутривенным введением водорастворимого гидрокортизона производят введение суспензии гидрокортизона внутримышечно по 50-75 мг каждые 4-6 часов. Доза зависит от тяжести состояния и результатов повышения артериального давления, нормализации электролитных нарушений.

• В течение первых суток общая доза гидрокортизона составляет 400-600 мг, реже 800-1000 мг, иногда и больше. Внутривенное введение гидрокортизона продолжают до выведения больного из коллапса и повышения АД выше 100 мм рт.ст. и продолжают внутримышечное его введение 4-6 раз в сутки в дозе 50-75 мг с постепенным уменьшением дозы до 25-50 мг и увеличением интервалов введения 2-4 раза в сутки в течение 5-7 дней. Затем больных переводят на пероральное лечение преднизолоном в дозе 10-20 мг в сутки, сочетая с назначением КОРТЕФА 30 мг в сутки или кортизона ацетата в дозе 25-50 мг в сутки.

В редких случаях возникает необходимость сочетать введение гидрокортизона с назначением препаратов ДОКСА, который вводят внутримышечно по 5 мг (1 мл) 2-3 раза в первые сутки и 1-2 раза во вторые сутки. Затем доза ДОКСА снижается до 5 мг ежедневно или через день, в последующем через два дня. Нужно помнить, что масленый раствор ДОКСА всасывается медленно и эффект может проявиться лишь через несколько часов от начала инъекции.

• Наряду с введением глюкокортикоидов проводят лечебные мероприятия по борьбе с обезвоживанием и явлениями шока. Количество изотонического раствора хлорида натрия и 5% раствора глюкозы в первые сутки составляет 2.5-3.5 литра. При многократной рвоте рекомендуется внутривенное введение 10-20 мл 10% раствора хлорида натрия в начале лечения и повторное введение при выраженной гипотонии и анорексии. После купирования симптомов желудочно-кишечной диспепсии (тошноты, рвоты) больному назначают прием жидкости внутрь.

• Кроме изотонического раствора хлорида натрия и глюкозы при необходимости назначают полиглюкин в дозе 400 мл.

• Лечение препаратами глюко- и минералокортикоидов должно проводиться в адекватных количествах под контролем содержания натрия, калия и сахара в крови и АД. Недостаточная эффективность лечения аддисонического криза может быть связана с малой дозой глюкокортикоидов препаратов или растворов солей, или с быстрым снижением дозировки препаратов.

• При отсутствии гидрокортизона внутривенно струйно вводится 25-30 мг преднизолона, назначение которого обязательно сочетается с внутримышечным введением ДОКСА. Затем в течение 30-60 мин, а при шоке быстрее, проводится внутривенное капельное введение 25 мг преднизолона на 500 мл изотонического раствора хлорида натрия. В последующие 24 часа продолжается инфузионная терапия изотоническим раствором хлорида натрия 1 -3 литра с добавлением 25 мг преднизолона каждые 4 часа. После улучшения состояния, преднизолон назначается внутрь по 10 мг каждые 6 часов и сочетается с приемом кортинеффа или флоринефа 0.1-0.2 мг в сутки с последующим переводом на поддерживающие дозы глюко- и минералокортикоидов.

Применение преднизолона, мало влияющего на задержку жидкости, вместо гидрокортизона ведет к более медленной компенсации обменных процессов во время аддисонического криза.

Осложнения гормональной терапии связаны с передозировкой препаратов. Наиболее часто встречается отечный синдром (отеки на конечностях, лице, в полостях), а также парастезии, параличи. Эти симптомы связаны с гипокалиемией и достаточно сократить дозу ДОКСА или временно отменить препарат, прервать введение поваренной соли, чтобы эти симптомы уменьшились. В этих случаях назначают хлористый калий в растворе или в порошке до 4 г в сутки, при острой гипокалиемии показано внутривенное введение 0.5 % раствора хлорида калия в 500 мл 5% раствора глюкозы.

При явлениях отека мозга назначают маннитол, мочегонные препараты. Передозировка глюкокортикоидами сопровождается развитием симптомов нарушения психики - от расстройства настроения и сна, до выраженного беспокойства, иногда протекающего с галлюцинациями. Снижение дозы кортикостероидов до поддерживающих обычно купирует эти психические проявления.

В дополнение к патогенетической гормональной и инфузионной терапии проводится этиотропное лечение, направленное на устранение причины ОНН (антитоксическая, противошоковая, гемостатическая, антибактериальная терапия и т.д.). Симптоматическое лечение состоит в назначении кардиотропных, аналептических, седативных и других препаратов по показаниям.

Таблица 9 - Лечение острой надпочечниковой недостаточности

Мероприятия

Примечания

1. Гидрокортизона натрия сукцинат

(СОЛУ-КОРТЕФ)

(PHARMACIA& UPJON),

СОПОЛЬКОРТ Н (ЕЛЬФА))

-100-150 мг в/в в течение 5 минут

 

2. Гидрокортизона натрия сукцинат 300 мг в течение 24 часов (100 мг в первые два часа) на физиологическом растворе или 5% растворе глюкозы в/в капельно

Потребность в гидрокортизоне в зависимости от состояния больного в первые сутки может достигать до 1-1.5 г

На вторые сутки обычно вводят 150 мг гидрокортизона натрия сукцината, на третьи - 75 мг

 

3. Одновременно с внутривенным введением гидрокортизона натрия сукцината назначают Гидрокортизона ацетат в виде суспензии (ГИДРОКОРТИЗОН (GEDEON RICHTER)) по 50-75 мг в/м каждые 4-6 часов в первые сутки  

4. Внутривенная инфузия 0.9% раствора NaCl и 5% раствора глюкозы до устранения дегидратации и гипонатриемии

 

В первый день вводят до 3 литров жидкости (0.9% - физиологический раствор, 5-% - раствор глюкозы)

Инфузионную терапию прекращают при стабилизации АД на уровне 110/70 мм рт. ст.

Профилактика. Своевременное распознавание и лечение начальной или подострой недостаточности надпочечников является важным для профилактики прогрессирования криза. Развитие предвестников криза или острого гипокортицизма может быть предотвращено у больных с ХНН во время больших и малых операционных вмешательствах, инфекционных процессах, в течение беременности, родов. В профилактических целях больным назначается парентеральное введение глюкокорти-коидов и препаратов ДОКСА в дозах меньших, чем при аддисоническом кризе. За сутки до операции вводят гидрокортизон внутримышечно по 25-50 мг 2-4 раза в сутки, ДОКСА - по 5 мг в сутки. В день операции дозу препарата увеличивают в 2-3 раза. Во время оперативного вмешательства внутривенно капельно вводят 100-150 мг гидрокортизона и внутримышечно по 50 мг гидрокортизона каждые 4-6 часов в течение 1-2 суток. Парентеральное введение гидрокортизона продолжают после операции в течение 2-3 дней. Затем постепенно переводят на заместительную терапию препаратами преднизолона, гидрокортизона или кортизона и флудрокортизона per os. Сначала доза превышает обычную, длительность зависит от общего состояния больного. Когда тяжесть операционного стресса ликвидируется, больного переводят на дозы препаратов, применяемые до операции.

Своевременное выявление скрытой недостаточности надпочечников и адекватная заместительная терапия кортикостероидами под постоянным контролем являются наиболее эффективными методами профилактики аддисонического криза.

Литература

1. Алгоритмы диагностики и лечения болезней эндокринной системы. / Под редакцией И.И. Дедова, Москва, 1995.

2. Балаболкин М.И. «Эндокринология», Москва, «Универсум паблишинг«, 1998, стр. 492-520.

3. Березняков И.Г. «Глюкокортикостероиды в клинической практике», Провизор, 1998.

4. Джонс Р. «Надпочечниковая недостаточность» / Секреты эндокринологии, Москва, ЗАО «Издательство БИНОМ», 1998, стр. 217-224.

5. Зелинский Б.А. «Аддисонова болезнь», Киев, «Здоровья», 1988.

6. Зефирова Г.С., Байсугуров М.Ш. «Диагностика гипокортицизма», Москва, 1988.

7. Кнаппе Г. «Гормоны коры надпочечников и АКТГ» / Гормонотерапия под редакцией X. Шамбаха, Г. Кнаппе, В. Карола, Москва, Медицина, 1988, стр. 68-100.

8. Марова Е.И. Хроническая надпочечниковая недостаточность / Клиническая эндокринология, под редакцией проф. Н.Т. Старковой, Москва, Медицина, 1991, стр. 312-323.

9. Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. «Лабораторная диагностика надпочечниковой недостаточности», Проблемы эндокринологии, 1997, Т.43, № 5, стр. 39-47.

10. Мельниченко Г.А., Фадеев В.В., Бузиашвили И.И. «Этиологические аспекты первичной хронической надпочечниковой недостаточности», Проблемы эндокринологии, 1998, Т.44, № 4, стр. 46-55.

11. Насонов Е.Л. «Общая характеристика и механизмы действия глюкокортико-стероидов», Русский медицинский журнал, Том 7, № 8 (90), 1999, стр. 364-370.

12. Фадеев В.В. «Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность (этиология, клиника, заместительная терапия)». Автореф... канд. мед. наук. Москва, 1999.

13. Уилльямс Г., Длюхи Р. «Болезни коры надпочечников» / Внутренние болезни под редакцией Т.Р. Харрисона, книга 9, Москва, «Медицина», 1997, стр. 134-177.

14. Штерн Н., Так М. «Болезни коры надпочечников» / Эндокринология под редакцией Н. Лавина, Москва, Практика, 1999, стр. 173-221.

 


Источник: http://www.voed.ru/nnd_et_pato_kl_digncure.htm

  • Автор: Serc
  • 11.10.2015, 00:44
  • Посмотрели: 2759


Имя:*
E-Mail:
Введите код: *
Через какое время возможен рецидив рака желудка